蘇 強(qiáng)，李 浪，黃偉強(qiáng)，周 游，王江友，文偉明

曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)的化學(xué)名稱(chēng)為1-(2,3,4 -三甲基苯唑)-雙氫鹽酸哌嗪，是哌嗪類(lèi)衍生物，可選擇性抑制脂肪酸氧化并刺激葡萄糖氧化，直接改變心臟利用的能量底物，通過(guò)優(yōu)化心肌能量代謝來(lái)改善心肌供血[4]。研究表明，急性冠脈綜合征患者PCI前給予曲美他嗪，可以減少?lài)g(shù)期的心肌損傷，使心功能得到明顯改善，推測(cè)該效應(yīng)可能與曲美他嗪的抗炎作用有關(guān)[5-6]。因此，本研究通過(guò)觀察曲美他嗪對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)患者PCI圍術(shù)期IFN-γ、IL-2等炎性因子表達(dá)的影響，以探討曲美他嗪預(yù)防PCI后心肌損傷的作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年3月—2013年3月廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院擇期行PCI的UAP患者78例，其中男64例、女14例，平均年齡(60.3±7.6)歲。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組：對(duì)照組(n=39，不予曲美他嗪)和曲美他嗪組(n=39，術(shù)前5 d給予曲美他嗪20 mg，3次/d，術(shù)后堅(jiān)持服用曲美他嗪20 mg，3次/d)。UAP診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的《不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死診斷與治療指南》[7]，UAP患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈狹窄，有PCI指征，且心肌酶學(xué)標(biāo)記物肌酸激酶同工酶(CK-MB)和肌鈣蛋白I(cTnI)陰性，無(wú)他汀類(lèi)藥物使用禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重感染或腫瘤者；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全者；(3)他汀類(lèi)藥物過(guò)敏者；(4)腦卒中者；(5)左室射血分?jǐn)?shù)<30%者；(6)行急診PCI者。本研究遵照廣西醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)人體試驗(yàn)管理規(guī)范執(zhí)行，所有病例選擇和標(biāo)本提取獲得患者知情同意并簽署同意書(shū)。

1.2 標(biāo)本采集與檢測(cè) 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影均證實(shí)具有冠狀動(dòng)脈病變并需要置入支架，分別于PCI前及PCI后18～24 h采集外周靜脈血5 ml。從中取1 ml自然凝固20 min后，離心半徑13.5 cm,2 000 r/min離心10 min，-80 ℃冰箱保存。

1.2.1 IFN-γ、IL-2檢測(cè) 將收集到的血清標(biāo)本及培養(yǎng)基上清常溫下放置約30 min，按照ELISA試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。取待檢血漿0.1 ml加入反應(yīng)孔中，加蓋37 ℃溫育90 min，甩去孔內(nèi)液體，分別加入生物素化的抗人IFN-γ和IL-2抗體工作液0.1 ml，加蓋37 ℃溫育60 min，0.01 mmol/L 磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌3次，加入親和素-過(guò)氧化物酶復(fù)合物0.1 ml，加蓋37 ℃溫育30 min，0.01 mmol/L PBS洗滌5次，加入0.09 ml 3,3,5,5，-四甲基聯(lián)苯胺(TMB)顯色液，37 ℃避光溫育15 min，加入0.1 ml TMB終止液，液體由藍(lán)色轉(zhuǎn)為黃色。用酶標(biāo)儀在450 nm測(cè)定OD值，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)得到待檢血清中IFN-γ和IL-2水平。

1.2.2 超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、cTnI、CK-MB檢測(cè) hs-CRP的檢測(cè)采用速率散射比濁法，試劑盒由美國(guó)BECKMAN公司提供；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)cTnI和CK-MB(用美國(guó)BECKMAN公司的COULTER Access2儀器及cTnI、CK-MB的試劑盒)。

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)資料比較 曲美他嗪組與對(duì)照組的臨床資料及常規(guī)抗心絞痛藥物治療比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表1)。兩組冠狀動(dòng)脈病變和治療指標(biāo)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表2)。

2.2 心肌損傷標(biāo)志物水平的比較 PCI后曲美他嗪組患者cTnI水平高于參考值上限的發(fā)生率低于對(duì)照組〔37.6%(15/39)和56.4%(22/39)〕，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.198，P=0.04)，但兩組PCI后CK-MB水平高于參考值上限的發(fā)生率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔10.3%(4/39)和12.8%(5/39)，χ2=0.000，P=1.00〕。

2.3 hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平比較 PCI前兩組血清hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PCI后兩組hs-CRP、IFN-γ和IL-2水平均較PCI前升高，且對(duì)照組較曲美他嗪組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

表1 兩組患者的基線(xiàn)資料比較

注：ACEIs=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARBs=血管緊張素受體阻滯劑；*為t值

表2 兩組冠狀動(dòng)脈病變和治療指標(biāo)比較

注：*為t值

表3 兩組PCI前后炎性因子水平比較

注：與PCI前比較，*P<0.05；hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，IFN-γ=干擾素γ,IL-2=白介素2

3 討論

PCI可以改善心肌缺血、緩解心絞痛，是冠心病的主要治療方法之一。但是，在開(kāi)通病變冠狀動(dòng)脈恢復(fù)心肌供血的同時(shí)易引起心肌損傷，其發(fā)生率為30%～70%。部分患者未出現(xiàn)臨床癥狀或心電圖異常，在臨床上易被忽視[8]。PCI后單純肌酸激酶(CK)和CK-MB水平升高在以往研究中被認(rèn)為是正常現(xiàn)象，并不增加心臟不良事件的發(fā)生[9]，但目前大多數(shù)研究認(rèn)為，單純CK-MB或肌鈣蛋白(cTnI和cTnT)水平升高是心肌壞死的標(biāo)志，術(shù)后cTnI水平超過(guò)參考值上限的2倍，即與中長(zhǎng)期不良預(yù)后密切相關(guān)[1,10]。

曲美他嗪可以通過(guò)抑制缺血時(shí)脂肪酸氧化、促進(jìn)葡萄糖的利用、提高心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的效率，從而改善心功能，抑制hs-CRP水平升高，減輕炎性反應(yīng)[11-12]。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果表明，PCI前應(yīng)用曲美他嗪能明顯降低患者術(shù)后cTnI水平，減少術(shù)后心肌損傷，并改善患者PCI后左室功能[5,13]。本研究結(jié)果顯示PCI后cTnI水平較PCI前升高，提示PCI可引起心肌損傷；曲美他嗪組于PCI前5 d口服曲美他嗪，與對(duì)照組比較，曲美他嗪組PCI后cTnI水平高于參考值上限的發(fā)生率降低，但兩組PCI后CK-MB水平高于參考值上限的發(fā)生率間無(wú)明顯差異。這可能是術(shù)后心肌損傷標(biāo)記物的不同特性造成的，cTnI較CK-MB更敏感和更具特異性[14]。

綜上所述，PCI術(shù)前5 d應(yīng)用20 mg曲美他嗪可以有效降低炎性因子hs-CRP等的水平及PCI后心肌損傷的發(fā)生率，可能是通過(guò)抑制促炎因子IFN-γ、IL-2的分泌起效。但本研究樣本量較小，隨訪(fǎng)時(shí)間短，尚有待大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

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