王曉龍，張成武，劉 寧，馬曉明

胃癌在全球發(fā)病率居第4位，病死率居第2位。中國每年新發(fā)胃癌病例數(shù)高達463 000例，占全球發(fā)病人數(shù)的46.8%；中國每年胃癌病死例數(shù)高達352 000例，占全球胃癌病死人數(shù)的47.8%[1]。胃癌的發(fā)病率具有明顯的地域差異，中國、日本和韓國為胃癌的高發(fā)地區(qū)，約占全球胃癌患病人數(shù)的2/3，這可能與不同地區(qū)胃癌的致癌因素不同有關[2]。目前，多數(shù)學者認為胃癌的發(fā)生、發(fā)展是環(huán)境與基因交互作用的結果，其發(fā)生發(fā)展主要與癌基因的激活、抑癌基因的失活以及DNA修復基因的突變相關[3]。DNA損傷修復系統(tǒng)維持著基因組的穩(wěn)定性，一旦相關修復基因發(fā)生突變，就可能導致整個基因組DNA修復能力下降，引起細胞增殖和分化失控，從而增加了腫瘤的易患性[4]。人類X射線交錯互補修復基因1(X-ray repair cross complementing gene 1，XRCC1)是第一個分離到的影響細胞對電離輻射敏感性的哺乳動物基因，廣泛參與DNA損傷的修復[5]。目前研究發(fā)現(xiàn)XRCC1存在3個多態(tài)性位點，即第6外顯子上的C26304T(Arg194Trp)、第9外顯子上的G27466A(Arg280His)和第10外顯子上的G28152A(Arg399Gln)[6]。Shen等[7]首次進行了XRCC1 Arg399Gln位點多態(tài)性與胃癌易患性的研究，此后陸續(xù)有學者報道二者之間的關聯(lián)性，但研究結果不一致，加之單個研究樣本量小，檢驗效能不足，因此有必要采用Meta分析的方法對其進行定量分析，為基礎研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準 納入標準：(1)研究類型為病例對照研究；(2)研究對象：①病理學檢查確診的胃癌患者(病例組)和健康者(對照組)；②關于XRCC1多態(tài)性與胃癌易患性的病例對照研究；③有XRCC1多態(tài)性的分布頻數(shù)；④有各基因型與胃癌發(fā)病風險的比值比(odd ratio，OR)；⑤在對照組人群中，基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

排除標準：重復報告；XRCC1多態(tài)性的分布頻數(shù)數(shù)據(jù)描述不清；在對照組人群中，基因型分布不符合HWE。

1.2 檢索策略 檢索PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫關于XRCC1多態(tài)性與胃癌易患性的病例對照研究，檢索日期均從開始建庫到2012年10月，追查已納入文獻和相關綜述的參考文獻。英文檢索詞為XRCC1、polymorphism和gastric cancer；中文檢索詞為人類X射線交錯互補修復基因1、基因多態(tài)性和胃癌。手工檢索相關領域的雜志、會議論文集、學位論文匯編、科技報告等。

1.3 資料提取 由兩位研究者獨立閱讀納入文獻的題目、摘要，排除明顯不符合納入標準和排除標準的文獻。對可能符合納入標準和排除標準的文獻，通過閱讀全文來確定。兩位研究者交叉核對，對于難以確定是否納入的文獻，通過討論解決分歧。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用STATA軟件進行統(tǒng)計檢驗。以OR及95%CI為效應量來評價XRCC1多態(tài)性與胃癌易患性的關系。采用χ2檢驗對納入的研究進行異質性檢驗，當納入文獻間無統(tǒng)計學異質性時(I2<50%，P>0.10)，采用固定效應模型；而當納入文獻間有統(tǒng)計學異質性時，采用隨機效應模型?？筛鶕?jù)異質性的來源進行亞組分析或是敏感性分析，若臨床異質性過大，則采用描述性分析。必要時采用敏感性分析檢驗Meta分析結果的穩(wěn)定性(根據(jù)各研究中顯性模型下AA+AG基因型及GG基因型的數(shù)據(jù)，用依次減少1篇文獻的方法來進行OR值的合并，以驗證Meta分析結果的穩(wěn)定性)。根據(jù)確定的Meta分析模型，分別在各種基因模型下對各研究進行Meta分析，同時根據(jù)納入研究的種族來源進行亞組分析。合并OR值的統(tǒng)計學檢驗采用Z檢驗。采用漏斗圖評估納入文獻的發(fā)表偏倚，使用Egger線性回歸的方法進行發(fā)表偏倚的檢驗。

2 結果

2.1 納入文獻的一般特征 初檢獲得232篇文獻，最終12篇文獻[7-18]納入Meta分析(見圖1)。其中7篇文獻[7，11-14，16-17]來自中國，2篇文獻[15，18]來自意大利，剩余3篇文獻分別來自韓國[8]、巴西[9]和波蘭[10]。納入的文獻均為病例對照試驗，其中病例組共納入胃癌患者2 701例，對照組共納入健康人群4 210例。納入文獻的一般情況見表1。

2.2 Meta分析結果 異質性檢驗顯示，關于XRCC1 Arg399Gln位點雜合子模型(AA與GA)與胃癌易患性的各研究間無異質性(I2=0，P=0.630，見圖2)，采用固定效應模型進行分析，合并OR值及其95%CI為0.98(0.88，1.08)。而關于XRCC1 Arg399Gln位點純合子模型(AA與GG)、雜合子模型(GA與GG)與胃癌易患性的各研究間存在異質性(I2=52.2%，P=0.018，見圖3；I2=59.4%，P=0.004，見圖4)，采用隨機效應模型，合并OR值及其95%CI分別為0.75(0.54，1.05)、0.78(0.54，1.12)。關于XRCC1 Arg399Gln位點顯性模型(AA+GA與GG)與胃癌易患性的各研究間存在異質性(I2=57.1%，P=0.007，見圖5)，采用隨機效應模型，合并OR值及其95%CI為0.74(0.53，1.05)。而關于XRCC1 Arg399Gln位點隱性模型(GG+GA與AA)與胃癌易患性的各研究間無異質性(I2=0，P=0.755，見圖6)，采用固定效應模型，合并OR值及其95%CI為1.05(0.95，1.16)。提示在各種模型下，XRCC1 Arg399Gln位點多態(tài)性與胃癌的易患性無關聯(lián)。

按照種族的不同進行亞組分析，雜合子模型(AA與GA)中，亞洲、南美洲、歐洲人群合并OR值及其95%CI分別為0.99(0.87，1.11)、1.02(0.52，2.00)、0.95(0.77，1.17)(見圖2)；純合子模型(AA與GG)中，亞洲、南美洲、歐洲人群合并OR值及其95%CI分別為0.62(0.37，1.03)、3.23(0.13，79.99)、0.96(0.69，1.34)(見圖3)；雜合子模型(GA與GG)中，亞洲、南美洲、歐洲人群合并OR值及其95%CI分別為0.66(0.38，1.14)、3.15(0.12，82.16)、1.01(0.72，1.39)(見圖4)。顯性模型(AA+GA與GG)中，亞洲、南美洲、歐洲人群合并OR值及其95%CI分別為0.62(0.37，1.03)、3.22(0.13，79.68)、0.98(0.72，1.34)(見圖5)；隱形模型(GG+GA與AA)中，亞洲、南美洲、歐洲人群合并OR值及其95%CI分別為1.05(0.94，1.18)、0.93(0.48，1.80)、1.05(0.86，1.28)(見圖6)。提示即使種族不同，XRCC1 Arg399Gln位點的多態(tài)性與胃癌的易患性亦無關聯(lián)。

表1 12篇納入文獻的一般特征

注：PCR-RFLP=限制性片段長度多態(tài)性聚合酶鏈反應技術，MALDI-TOF MS=基質輔助激光解析電離飛行時間質譜，DHPLC=變性高效液相色譜分析

圖1 納入文獻篩選流程圖

圖2 AA與GA相比胃癌易患性的Meta分析

Figure2 Meta-analysis of the relationship between XRCC1 Arg399Gln polymorphism(AA versus GA) and gastric cancer susceptibility

圖3 AA與GG相比胃癌易患性的Meta分析

Figure3 Meta-analysis of the relationship between gastric cancer susceptibility and XRCC1 Arg399Gln polymorphism(AA versus GG)

2.3 發(fā)表偏倚 在顯性模型下，AA+GA基因型相對于GG基因型的文獻發(fā)表偏倚漏斗圖見圖7，可以看出漏斗圖存在不對稱；Egger檢驗顯示t=2.2，P=0.05，加之納入文獻多來自亞洲國家，提示存在發(fā)表偏倚的可能。

3 討論

DNA修復基因XRCC1定位于人類19號染色體長臂19q13.2，參與DNA損傷的堿基切除修復[19]，在修復DNA單鏈斷裂、保持細胞基因組的完整和穩(wěn)定中起重要作用。其Arg399Gln位點多態(tài)性可以改變蛋白產(chǎn)物的DNA修復效能[20]。Arg399Gln對XRCC1蛋白活性的影響，可以表現(xiàn)為個體DNA損傷后修復能力的差異，進而改變對某些腫瘤發(fā)生的遺傳易患性[14]。已有研究提示XRCC1多態(tài)性可能與肺癌、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤的易患性增高相關[21-23]，XRCC1 Arg399Gln位點的多態(tài)性是否增加胃癌的易患性尚無定論。因此，本研究采用Meta分析的方法定量評價兩者之間是否存在關聯(lián)。

圖4 GA與GG相比胃癌易患性的Meta分析

Figure4 Meta-analysis of the relationship between gastric cancer susceptibility and XRCC1 Arg399Gln polymorphism(GA versus GG)

圖5 AA+GA與GG相比胃癌易患性的顯性模型的Meta分析

Figure5 Meta-analysis of the relationship between XRCC1 Arg399Gln polymorphism(AA+GA versus GG) using dominant model and gastric cancer susceptibilityl

Shen等[7]首次探討了XRCC1多態(tài)性與中國人群胃癌易患性的關系，該研究共納入188例中國江蘇籍胃癌患者和166例非胃癌患者，結果顯示攜帶G等位基因的個體與A/A基因型個體相比，胃癌易患性有所升高〔OR=1.35，95%CI(0.98，2.39)〕，但差異無統(tǒng)計學意義。韓國Lee等[8]以病例對照的形式探討了XRCC1多態(tài)性與胃癌發(fā)病率之間的關聯(lián)，結果表明XRCC1第194、280、399位點的多態(tài)性可能與胃癌的易患性存在關聯(lián)；且單倍型A(194Trp、280Arg、399Arg)使胃癌的易患性降低〔OR=0.65，95%CI(0.43，0.99)〕，但單倍型D(194Arg、280Arg、399Arg)與胃癌的易患性無關聯(lián)〔OR=1.57，95%CI(0.93，2.65)〕，該研究結果也提示用單倍型分析可能更有利于評價XRCC1多態(tài)性與胃癌易患性的關系[8]。

圖6 GG+GA與AA相比胃癌易患性隱性模型的Meta分析

Figure6 Meta-analysis of the relationship between XRCC1 Arg399Gln polymorphism(GG+GA versus AA) using recessive model and gastric cancer susceptibility

圖7 漏斗圖

本研究Meta分析結果顯示，無論是隱性模型還是顯性模型，XRCC1 Arg399Gln位點的多態(tài)性與胃癌的易患性無關聯(lián)；亞組分析結果也提示在不同種族間兩者亦無關聯(lián)?，F(xiàn)有研究表明胃癌的發(fā)生發(fā)展是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結果，暴露于同一環(huán)境的人群，胃癌的發(fā)病率存在差異，提示遺傳因素與胃癌的易患性關系密切，不同地區(qū)人群所暴露的致癌因素不同將涉及不同的DNA修復途徑[24]。XRCC1 Arg399Gln位點的多態(tài)性與胃癌的易患性在不同人群中的研究結論不一致的原因，可能與不同地區(qū)人群的遺傳背景、飲食習慣、生活方式以及接觸致癌物質的差異有關[7-8]。另一種解釋就是胃癌的發(fā)病可能與多種基因的多態(tài)性以及多種基因與環(huán)境的交互作用相關[25]。本研究納入12篇文獻，樣本量達6 911例，研究結論較為可靠。但納入文獻多數(shù)來自亞洲，提示存在發(fā)表偏倚的可能。因此，本研究尚需來自其他地區(qū)和國家高質量大樣本的病例對照試驗進一步去證實。此外，本研究納入的文獻均為病例對照試驗，該類研究目前尚無公認的方法學質量評價方法，因此本研究未對納入的文獻質量進行評價。

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