葉 琨，彭小梅，韋俏宇，藍(lán) 嬌，龔智峰

如何積極有效地防治IgA腎病，延緩其進(jìn)入腎衰竭期是當(dāng)前全球腎臟病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)課題之一。近年研究發(fā)現(xiàn)活性維生素D——1，25-二羥維生素D3〔1，25(OH)2D3〕除了有鈣、磷調(diào)節(jié)作用外，還有免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，可作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑運(yùn)用到多種免疫相關(guān)性疾病的治療中。Fishbane等[1]研究表明，1，25(OH)2D3可以減少慢性腎臟病患者尿蛋白量，Szeto等[2]、Liu等[3]將其用于治療IgA腎病的研究亦得出類似結(jié)論。1，25(OH)2D3能否作為IgA腎病治療的新嘗試？本研究為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，觀察1，25(OH)2D3治療IgA腎病的療效及安全性，并探討其對T細(xì)胞亞群的影響。

1　資料與方法

1.1病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)腎活檢確診的IgA腎病患者；年齡14～60歲，性別不限；(2)病理類型為輕度系膜增生型、局灶增生型或局灶增生硬化型；(3)尿蛋白為500～1 000 mg/24 h，肌酐清除率(Ccr)≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1；(4)未接受標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程的激素治療或其他免疫抑制劑治療，或已停止上述治療3個(gè)月以上；(5)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腎小球腎炎；慢性肝臟疾病，肝功能異常；甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；胃腸切除術(shù)后；長期腹瀉；惡性腫瘤；充血性心力衰竭、心絞痛、心肌梗死、嚴(yán)重心臟瓣膜??；惡性高血壓、高血壓腦??；腦血管意外；酗酒或?yàn)E用藥物；精神異常者。

1.2 一般資料選取2009—2010年我院腎內(nèi)科收治的45例IgA腎病患者，均符合上述標(biāo)準(zhǔn)。其中男17例，女28例；年齡22～51歲，平均(33.6±8.2)歲；病程為1 d～12年。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為3組：厄貝沙坦組、活性維生素D組及聯(lián)合治療組，每組15例。治療前3組患者的年齡、性別構(gòu)成、血壓及腎臟病理評(píng)分(系膜增生、腎小球硬化程度、腎小管病變、腎間質(zhì)病變)間均有可比性(P>0.05，見表1)。

表1　3組患者治療前臨床及病理資料比較

注：*為χ2值

1.3治療方法厄貝沙坦組：患者口服厄貝沙坦(安博維，杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn))150 mg/次，1次/d。活性維生素D組：患者口服骨化三醇膠丸(羅蓋全，上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn))0.25 μg/次，1次/d。聯(lián)合治療組：患者口服厄貝沙坦150 mg/次+骨化三醇膠丸0.25 μg/次，均1次/d。3組患者均給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食；另口服雙嘧達(dá)莫150 mg/d；要求血壓控制在120/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下，如單用厄貝沙坦仍未達(dá)標(biāo)，加用二氫吡啶類鈣拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑或α-受體阻滯劑控制血壓，但不增加厄貝沙坦劑量或加用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。避免使用其他可能影響IgA腎病療效的藥物。

2　結(jié)果

2.1治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化治療前3組患者尿蛋白、血肌酐、血鈣水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后厄貝沙坦組、聯(lián)合治療組患者尿蛋白均較本組治療前下降，且聯(lián)合治療組患者尿蛋白均低于厄貝沙坦組和活性維生素D組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見圖1)；治療12周后3組患者血肌酐水平比較以及與本組治療前血肌酐水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后聯(lián)合治療組患者血鈣水平較本組治療前升高(但未達(dá)到高鈣血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn))，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但3組患者血鈣水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表2)。治療過程中所有患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

表2　3組患者治療前后尿蛋白、血肌酐、血鈣水平比較

注：與厄貝沙坦組治療后比較，*P<0.05；與活性維生素D組治療后比較，△P<0.05

表3　3組患者治療前后比較

圖1注：與厄貝沙坦組治療后比較，*P<0.05；與活性維生素D組治療后比較，△P<0.05

圖13組患者治療前后尿蛋白的變化

Figure1Comparison of proteinuria in three groups before and after the treatment

圖2注：與本組治療前比較，*P<0.05

圖4注：與本組治療前比較，*P<0.05

3　討論

IgA腎病是世界上最常見的腎小球腎炎，在我國占原發(fā)性腎小球腎炎的30%～40%。其機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為免疫因素在其發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。臨床上多主張?jiān)诜乐胃腥?、膳食調(diào)節(jié)、控制血壓、足量的ACEI或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物治療基礎(chǔ)上尿蛋白水平仍超過1 000 mg/24 h的患者，可給予糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)加用免疫抑制劑(如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等)治療[4]。眾所周知，長期使用激素和免疫抑制劑可能誘發(fā)重癥感染、骨質(zhì)疏松、骨髓抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，于是學(xué)者們希望尋找到一種更安全、有效的免疫調(diào)節(jié)劑。

1，25(OH)2D3又稱作活性維生素D，是體內(nèi)最重要的維生素D活性代謝產(chǎn)物。臨床常用于治療骨質(zhì)疏松、原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能低下、VitD缺乏癥和慢性透析患者的腎性骨病。國內(nèi)外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及基礎(chǔ)研究證實(shí)，活性維生素D能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞增生及分泌細(xì)胞因子[5]、影響T細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。因此，近年來活性維生素D已被歸為類固醇類激素超家族中的一員，逐漸運(yùn)用到系統(tǒng)性紅斑狼瘡[6]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[7]等多種免疫相關(guān)性疾病的治療中。另外，它還通過抗炎癥反應(yīng)[8]、抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、抑制系膜細(xì)胞增殖和足細(xì)胞丟失[9]、阻止腎小球肥大、改善腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化等多種途徑發(fā)揮對慢性腎臟病的保護(hù)作用，從而開始用于狼瘡性腎炎、糖尿病腎病[10]、IgA腎病[2]等腎小球疾病的治療中，但目前用于治療IgA腎病的研究較少。

本研究為臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)厄貝沙坦聯(lián)合活性維生素D治療IgA腎病可有效降低患者的尿蛋白，其療效優(yōu)于單用厄貝沙坦及單用活性維生素D。推測其原因可能為：厄貝沙坦可減少腎小球內(nèi)高壓、高濾過，改善腎小球?yàn)V過膜通透性，保護(hù)足細(xì)胞、減少細(xì)胞外基質(zhì)的蓄積；活性維生素D進(jìn)一步發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)及抑制系膜細(xì)胞增殖、改善腎小球和腎小管間質(zhì)纖維化等多種機(jī)制?；钚跃S生素D與ARB在某些機(jī)制，如抗炎癥反應(yīng)、抑制系膜細(xì)胞增殖等方面具有協(xié)同作用。本研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用活性維生素D治療者治療前后尿蛋白量間無明顯差異，考慮可能與使用骨化三醇膠丸劑量較小、觀察時(shí)間較短有關(guān)。

1Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.Oral paricalcitol in the treatment of patients with CKD and proteinuria:a randomized trial[J].Am J Kidney Dis，2009，54(4)：647-652.

2Szeto CC，Chow KM，Kwan BC，et al.Oral calcitriol for the treatment of persistent proteinuria in immunoglobulin A nephropathy：an uncontrolled trial[J].Am J Kidney Dis，2008，51(5)：724-731.

3Liu LJ，Lv JC，Shi SF，et al.Oral calcitriol for reduction of proteinuria in patients with IgA nephropathy：a randomized controlled trial[J].Am J Kidney Dis，2012，59(1)：67-74.

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