魯芙愛，劉 媛，安 燕，王永福

IgG4是較罕見表達的免疫球蛋白(IgG)亞型，正常血清中僅占總IgG的3%～6%，參考范圍為0～1.3 g/L[1]。近年來，高IgG4引起的疾病受到人們的廣泛關注。IgG4相關性硬化性疾病(immunoglobulin G4-related sclerosing disease，ISD)也被稱為IgG4相關性系統(tǒng)性疾病(IgG4-related systemic disease)，是最近描述的與血清IgG4相關的系統(tǒng)性硬化性疾病[2]。盡管最早描述的這類疾病集中在自身免疫性胰腺炎，但隨著人們對這一疾病研究的增多，發(fā)現(xiàn)ISD是多系統(tǒng)受累的疾病，其受累器官包括肺臟，可以表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease，ILD)[3]。結(jié)締組織病(connectic tissue diseases，CTD)病因不清，是一種常累及多系統(tǒng)、多器官的慢性自身免疫性疾病。在許多結(jié)締組織疾病中，肺部并發(fā)癥的患病率高，其中間質(zhì)性肺病是結(jié)締組織病肺臟受累最常見的表現(xiàn)[4]。ISD和CTD均是可以具有ILD表現(xiàn)的免疫系統(tǒng)疾病，IgG4的表達可以作為鑒別兩種疾病的指標之一，因此分析IgG4與結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺病的關系尤為重要。本研究通過檢測93例CTD合并ILD患者和112例無ILD的CTD患者的血清IgG4水平，分析并探討IgG4在CTD合并ILD發(fā)病中的意義及其與病情活動的關系。并進一步了解IgG4相關性疾病與CTD導致肺部病變的差異。

1　對象與方法

1.1研究對象所有研究對象均來自2010年1月—2011年12月我院門診及住院的205例CTD患者，所有CTD患者均符合相應的診斷標準，其中類風濕關節(jié)炎(RA)患者符合1988年美國風濕病協(xié)會修訂的RA分類標準，原發(fā)性干燥綜合征(PSS)患者符合歐美共識(AEC)標準，炎性肌病(IM)患者符合Bohan/Peter的PM/DM診斷標準[5]。合并ILD的患者共93例(ILD組)，其中男20例，女73例，年齡41～77歲，平均年齡為(61.7±11.6)歲。所有患者均經(jīng)肺臟高分辨CT(HRCT)明確診斷為ILD，且以滲出性毛玻璃改變?yōu)橹鳌Ｅ懦龢藴剩?1)有環(huán)境、職業(yè)、藥物導致的肺部病變；(2)有確切病原學依賴的感染性肺部病變；(3)有家族遺傳傾向的肺部病變。未合并ILD的患者共112例(非ILD組)，其中男29例，女83例，年齡30～74歲，平均年齡為(55.3±12.3)歲。

1.2標本采集及測定方法所有患者均空腹抽取靜脈血，采用德國西門子公司的腦尿鈉肽(BNP)特種蛋白儀，用動態(tài)免疫散射比濁法定量檢測IgG4值。

1.3統(tǒng)計學方法采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件對ILD組與非ILD組患者血清IgG4水平的比較采用兩獨立樣本t檢驗進行統(tǒng)計學分析；血清IgG4水平與ILD組病情活動性指標的相關性分析采用多元線性回歸法進行統(tǒng)計，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1CTD-ILD組與CTD-非ILD組血清IgG4濃度比較動態(tài)免疫散射比濁法檢測血清IgG4水平，CTD-ILD組IgG4濃度為(0.53±0.84)mg/ml，CTD-非ILD組IgG4濃度為(0.68±0.71)mg/ml，兩組間差異無統(tǒng)計學意義(t=-1.402，P>0.05)。

2.2CTD-ILD組血清IgG4水平與其病情活動性指標相關性分析血清IgG4水平與紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、IgA、IgM、IgG無相關性，見表1。

表1CTD-ILD組血清IgG4濃度與病情活動性指標的相關性分析

Table1Relationship between serum IgG4 concentration and disease progression in patients with CTD-ILD

IgG4濃度r值 P值ESR 0.0470.326CRP 0.0820.366IgA-0.1050.158IgG 0.0280.396IgM-0.1900.469

注：CTD=結(jié)締組織病，ILD=間質(zhì)性肺病，ESR=紅細胞沉降率，CRP=C反應蛋白

3　討論

自從2001年報道一例自身免疫性胰腺炎伴有高滴度血清IgG4后[6]，ISD受到廣泛關注。隨著研究的不斷深入，Kamisawa等[7]在2003年首次引入IgG4相關性疾病的概念，于2010年在Autoimmun Rev雜志上宣布該病的誕生[8]。

ISD是一個多系統(tǒng)受累的疾病，其幾乎可以累及所有器官，肺臟是常受累的器官之一，可導致ILD的發(fā)生。Taniguchi等[9]于2004年首次報道了一例伴有自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis)的ISD相關間質(zhì)性肺病，肺CT表現(xiàn)為兩肺下葉的蜂窩樣改變和中下葉的毛玻璃樣滲出。之后，ISD導致肺部病變的報道也越來越多，并且對于ISD不管是何臟器受累，都對糖皮質(zhì)激素治療敏感[10]。CTD亦是導致ILD的常見疾病之一，且CTD導致的ILD對激素治療的敏感性與CTD的疾病類型及ILD的病理類型有關，故明確IgG4與CTD-ILD發(fā)病是否相關，對CTD-ILD的治療具有重要意義。

研究CTD-ILD組與CTD-非ILD組的血清IgG4水平發(fā)現(xiàn)，兩組血清IgG4水平間差異不明顯，初步認為IgG4可能與CTD-ILD的發(fā)病無相關性。在CTD-ILD組，我們進一步分析了血清IgG4水平與病情活動性指標ESR、CRP、IgG、IgA、IgM的相關性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其與這些炎性指標無明顯相關性，這個結(jié)果可能更進一步證實IgG4可能與CTD-ILD的發(fā)病無相關性。

雖然CTD與IgG4相關性疾病的發(fā)病都與免疫異常有關，都可導致多系統(tǒng)受累，包括肺臟，但根據(jù)我們的研究提示其應該是兩種相互獨立的疾病，它們在受累人群、發(fā)病機制、肺部受累的表現(xiàn)、影像學及血清學改變、組織病理及治療等方面存在差異。

在流行病學方面，ISD常見于老年人和男性[11]。但是CTD各年齡均可發(fā)病，且女性好發(fā)。在本研究中，不管CTD-ILD組還是CTD-非ILD組，兩組患者平均年齡差異不顯著，青年至老年人都可發(fā)病，而且都以女性患者為主。

據(jù)報道，ISD導致胸部病變可以累及肺實質(zhì)、肺間質(zhì)和縱隔[12]。臨床可表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病[13]、炎性假瘤[14]和胸膜炎[15]。肺部HRCT常有以下四種表現(xiàn)：(1)單發(fā)或多發(fā)的肺部高密度結(jié)節(jié)影；(2)毛玻璃樣改變；(3)蜂窩樣改變和肺大泡；(4)支氣管擴張[16]。雖然ISD導致的肺部病變可有多種表現(xiàn)，但因為ISD是以IgG4陽性漿細胞浸潤和纖維組織增生形成硬化包塊性損害為主，故ISD導致的肺部損害仍是以單發(fā)或多發(fā)的高密度結(jié)節(jié)影為常見，臨床表現(xiàn)為炎性假瘤，且炎性假瘤不僅出現(xiàn)在肺臟，還會出現(xiàn)在眶周、肝臟、唾液腺等其他組織器官[17]，此表現(xiàn)常需與良性或惡性的占位性病變相鑒別。而CTD導致的肺部病變主要表現(xiàn)為ILD、漿膜炎，呼吸肌無力及肺血管病變[18]，且CTD-ILD病程不同階段的肺部HRCT表現(xiàn)不一，早期以雙肺基底部對稱不均一磨玻璃影或?qū)嵶冇盀橹鳎M展期以網(wǎng)格樣改變?yōu)橹?，晚期則表現(xiàn)為蜂窩樣改變或支氣管擴張[19]。雖然CTD-ILD的影像學改變也呈多樣性，但其主要以磨玻璃樣改變及蜂窩狀改變最為常見，且多發(fā)生于下肺[20]。本研究中，CTD-ILD組患者主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎，個別患者合并有胸腔積液，而肺部HRCT多表現(xiàn)為磨玻璃樣滲出，個別有網(wǎng)格樣改變，但是無一例患者表現(xiàn)為炎性假瘤，肺部HRCT亦無單發(fā)或多發(fā)的高密度結(jié)節(jié)影改變。

IgG根據(jù)結(jié)構(gòu)及生物學作用分為4個亞型，且IgG亞型因其分布、潛在的生物學作用及對免疫系統(tǒng)各種效應細胞感受器的作用不同而受到關注。按從血清中發(fā)現(xiàn)的先后順序分為IgG1～IgG4，IgG1在IgG亞型中所占濃度最高，為5～11 mg/ml，IgG4是最少的，其平均濃度為0.35～0.51 mg/ml，但近年來因其在免疫發(fā)病機制中的重要作用，且IgG4相關的疾病不斷被發(fā)現(xiàn)和報道，IgG4比其他亞型更值得關注。

ISD患者表現(xiàn)為高水平的血清IgG4、IgG、IgE，尤其是血清IgG4水平>135 mg/dl，部分患者可有低滴度的自身抗體的存在，如抗核抗體(ANA)和類風濕因子(RF)[21]。另外，因IgG4發(fā)揮其生物學效應時不經(jīng)補體途徑活化[10]，故ISD導致的肺部損害亦無補體參與其中。本研究中，CTD-ILD組和CTD-非ILD組患者均無高滴度的血清IgG4水平(<135 mg/dl)，由此可以看出IgG4可能不僅與CTD-ILD的發(fā)病無相關性，與CTD的發(fā)病亦無相關性。

對于CTD-ILD的患者血清學改變主要存在高滴度的自身抗體，且自身抗體參與其致病過程。李楊等[19]報道RF、抗環(huán)瓜氨酸(CCP)抗體與RA-ILD相關，Jo-1抗體與DM/PM-ILD相關，SSA/Ro抗體與pSS-ILD相關，且CTD-ILD病情與CRP水平呈正相關，與補體C3、C4水平呈負相關，由此推斷CTD導致的肺損害主要由免疫復合物-補體介導。在本研究中的CTD-ILD組中，不同的CTD均有其相對應的特異性自身抗體的表達，與既往文獻報道一致。

在病理學方面，行肺活檢免疫組化，CTD-ILD的主要病理學改變是非特異性的肺泡巨噬細胞和淋巴細胞的浸潤，而ISD的病理學改變是以IgG4陽性的漿細胞和T淋巴細胞浸潤為主[11]。本研究的不足之處在于因患者普遍不能接受肺臟活檢，故我們未進行肺臟活檢病理學檢查來進一步證實，下一步我們可以通過動物實驗來進一步證實CTD與ISD導致肺部損害的病理學差異，以進一步明確IgG4與CTD-ILD的關系。

ISD肺臟受累，對糖皮質(zhì)激素治療敏感，目前尚無文獻報道ISD在激素治療的基礎上需要聯(lián)合免疫抑制劑或細胞毒藥物治療。而CTD-ILD的治療采取以糖皮質(zhì)激素為首選，再聯(lián)合免疫抑制劑或細胞毒藥物的綜合治療方法。但是，不是所有的患者都對激素治療敏感，其對激素治療的反應與CTD的疾病類型和ILD的病理類型有關。據(jù)報道，SLE-ILD激素治療的效果最好，可能與其多為急性活動性病變相關，而PM/DM-ILD患者激素治療后病變不易吸收[19]。另外，CTD-ILD的病理類型為脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、機化性肺炎(OP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)，對糖皮質(zhì)激素敏感[22]，而病理類型為普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)的對激素反應不佳[23]。對于糖皮質(zhì)激素反應不佳的患者需要聯(lián)合免疫抑制劑或細胞毒藥物以控制病情。因此，明確IgG4與CTD-ILD的關系對于患者治療方案的選擇具有至關重要的意義。

綜上所述，ISD與CTD可能是相互獨立的兩種疾病，當然，這仍需要做更多的研究來證實這兩種疾病之間的關系。但對于ILD為主要表現(xiàn)的患者，在除外特發(fā)性間質(zhì)性肺病及藥物、職業(yè)、感染等因素誘發(fā)的ILD后，不要單純考慮CTD所致，一定要查血清IgG4水平，以為患者做出正確診斷，選取正確的治療，這樣既可以很好控制病情，又能改善患者的預后。

1Cheuk W，Chan JK.IgG4-related sclerosing disease:A critical appraisal of an evolving clinicopathologic entity[J].Adv Anat Pathol，2010，17(5):303-332.

2Ryu JH，Sekiguchi H，Yi ES.Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4-related sclerosing disease[J].Eur Respir J，2012，39(1):180-186.

3Yamashita K，Haga H，Kobashi Y，et al.Lung involvement in IgG4-related lymphoplasmacytic vasculitis and interstitial fibrosis:Report of 3 cases and review of the literature[J].Am J Surg Pathol，2008，32(11):1620-1626.

4陳灝珠.結(jié)締組織病，實用內(nèi)科學[M].12 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009:1745-1746.

5Gary S，Ralph C，Edward D，et al.凱利風濕病學[M].北京：北京大學醫(yī)學出版社，2011.

6Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al.High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis [J].N Engl J Med，2001，344(10):732-738.

7Kamisawa T，F(xiàn)unata N，Hayashi Y，et al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease[J].J Gastroenterol，2003，38(10):982-984.

8Takahashi H，Yamamoto M，Suzuki C，et al.The birthday of a new syndrome:IgG4-related diseases constitute a clinical entity[J].Autoimmun Rev，2010，9(9):591-594.

9Taniguchi T，Ko M，Seko S，et al.Interstitial pneumonia associated with autoimmune pancreatitis[J].Gut，2004，53(5):770.

10Takato H，Yasui M，Ichikawa Y，et al.Nonspecific interstitial pneumonia with abundant IgG4-positive cells infiltration，which was thought as pulmonary involvement of IgG4-related autoimmune disease[J].Internal Medicine，2008，47(4):291-294.

11Divatia M，Kim SA，Ro JY.IgG4-related sclerosing disease，an emerging entity:A review of a multi-system Disease[J].Yonsei Med J，2012，53(1):15-34.

12Ryu JH，Sekiguchi H，Yi ES.Pulmonary manifestations of immunoglobulin G4-related sclerosing disease[J].Eur Respir J，2012，39(1):180-186.

13Shigemitsu H，Koss MN.IgG4-related interstitial lung disease:A new and evolving concept[J].Curr Opin Pulm Med，2009，15(5):513-516.

14Ohta N，Kurakami K，Ishida A，et al.Clinical and pathological characteristics of IgG4-related scleosing sialadenitis[J].Laryngoscope，2012，122(3):572-577.

15Suzuki N，Saeki T，Shimaoka Y，et al.Two cases of IgG4-related disease with pleural effusion[J].Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi，2011，49(2):97-102.

16Inoue D，Zen Y，Abo H，et al.Immunoglobulin G4-related lung disease:CT findings with pathologic correlations[J].Radiology，2009，251(1):260-270.

17Matsuo T，Ichimura K，Sato Y，et al.Immunoglobulin G4(IgG4)-positive or -negative ocular adnexal benign lymphoid lesions in relation to systemic involvement[J].J Clin Exp Hematop，2010，50(2):129-142.

18李蕓，趙衛(wèi)國.結(jié)締組織病相關肺間質(zhì)疾病18 例臨床分析[J].臨床肺科雜志，2012，17(2):210-211.

19李楊，桂明，李英，等.結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變的臨床特點及治療效果分析[J].臨床肺科雜志，2011，16(5):714-716.

20周敏，崔巖飛，尹良勝.結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)病變的臨床特征分析[J].解放軍醫(yī)學雜志，2011，36(1):94.

21Cheuk W，Chan JK.IgG4-related sclerosing disease:A critical appraisal of an evolving clinicopathologic entity[J].Adv Anat Pathol，2010，17(5):303-332.

22Pakas I，Ioannidis JP，Malagari K，et al.Cyclophosphamide with low or high dose prednisolone for systemic sclerosis lung disease[J].JR heumatol，2002，29(2):298-304.

23Selman M，Thannichal V，Pardo A，et al.Idiopathic pulmonary fibrosis:Pathogenesis andtherapeutic approaches[J].Drugs，2004，64(4):405-430.