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        血漿硫氧還蛋白對肝癌的診斷價值研究

        2013-04-19 11:39:05劉保魁楊玉秀韓雙印張立達(dá)白陽秋房新輝
        中國全科醫(yī)學(xué) 2013年14期
        關(guān)鍵詞:敏感度標(biāo)志物肝硬化

        劉???,楊玉秀,韓雙印,張立達(dá),白陽秋,房新輝

        肝癌是我國常見的腫瘤之一,起病隱匿,惡性程度高,大部分患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,因此肝癌的早期診斷至關(guān)重要。甲胎蛋白(AFP)是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的診斷肝癌的腫瘤標(biāo)志物,但是,仍然有30%~40%的肝癌患者AFP水平在參考范圍內(nèi)[1]。所以,尋求一種新的腫瘤標(biāo)志物或聯(lián)合各種腫瘤標(biāo)志物診斷肝癌成為一種重要策略。硫氧還蛋白(TRX)是一類分布廣泛的小分子量多功能蛋白,其含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基活性位點,該活性中心可催化許多氧化還原反應(yīng)[2]。在生理條件下,TRX參與細(xì)胞的生長和增殖、維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞凋亡等[3]。另外,許多研究表明TRX參與不同腫瘤及其他病變的發(fā)生和發(fā)展[4]。然而,有關(guān)血漿TRX用于診斷肝癌的研究并不多見。本研究應(yīng)用ELISA法檢測TRX在肝癌患者血漿中的表達(dá)并評估其診斷肝癌的價值。

        1 資料與方法

        1.1一般資料選擇2012年5—9月河南省人民醫(yī)院肝膽外科住院的肝癌患者90例(肝癌組),其中男50例,女40例;年齡32~75歲,平均(50.2±10.5)歲。均經(jīng)病理檢查證實為肝癌,術(shù)前均未進(jìn)行放療及化療。臨床分期根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟的TNM系統(tǒng)分期法劃分。選擇同期河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科肝硬化患者40例(肝硬化組),其中男25例,女15例;年齡35~70歲,平均(45.0±9.5)歲。選擇同期35例同年齡段健康體檢者(對照組),其中男25例,女10例;平均(42.0±7.3)歲。

        1.2標(biāo)本采集抽取清晨空腹靜脈血3 ml,置于EDTA抗凝的無菌試管中,室溫3 500 r/min離心15 min,收集血漿置于-80 ℃保存待測定。

        1.3ELISA檢測ELISA試劑盒購自美國RD公司,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。主要檢測儀器為BIO-RAD680型酶聯(lián)免疫檢測儀,于450 nm處測吸光度(OD),讀取OD值,然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)用Excel 2007(微軟公司)軟件繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線,通過已知標(biāo)準(zhǔn)品水平值計算樣品水平值。每1個血漿樣品測2次求平均值。

        1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。因AFP和TRX水平均不符合正態(tài)分布,采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)〔M(QR)〕表示。組間比較采用Mann-Whitney 或Kruskal-Wallis檢驗,相關(guān)分析采用非參數(shù)Spearman檢驗。采用受試者工作特征(ROC)曲線分析AFP和TRX診斷肝癌的敏感度和特異度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1AFP和TRX水平比較肝癌組患者血漿中AFP和TRX水平均高于肝硬化組和對照組,肝硬化組AFP水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);肝硬化組TRX水平與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

        表1 3組受檢者血漿AFP和TRX水平比較〔M(QR),μg/L〕

        注:與肝癌組比較,*P<0.05;與對照組比較,△P>0.05;與對照組比較,▲P<0.05

        2.2肝癌患者AFP和TRX水平的相關(guān)性分析將肝癌患者血漿TRX水平與AFP水平進(jìn)行Spearman相關(guān)分析,結(jié)果顯示TRX水平與AFP水平無直線相關(guān)性(r=-0.06,P=0.560)。

        2.3肝癌患者血漿TRX與臨床特征關(guān)系不同年齡、性別、肝炎病毒感染狀態(tài)、腫瘤大小、腫瘤組織分化程度及TNM分期的肝癌患者血漿中TRX的水平間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,見表2)。

        2.4TRX和AFP對于診斷肝癌價值的比較ROC曲線分析顯示,TRX的ROC曲線下面積為0.840,95%可信區(qū)間為(0.775,0.892)。最佳臨界值為33.0 μg/L,其敏感度為74.4%,特異度為77.3%。不同臨界值TRX的敏感度和特異度見表3。AFP的ROC曲線下面積為0.796,95%可信區(qū)間為(0.727,0.855)。最佳臨界值為61.0 μg/L,敏感度為56.67%,特異度為80.33%(見圖1)。

        2.5TRX和AFP聯(lián)合診斷肝癌的價值90例肝癌患者血漿TRX陽性50例,陽性率55.6%,AFP陽性例數(shù)30例,陽性率33.3%;TRX聯(lián)合AFP檢測陽性例數(shù)65例,陽性率72.3%。

        表2肝癌患者血漿TRX水平與臨床特征之間的關(guān)系(μg/L)

        Table2Relationship between plasma TRX levels with clinical parameters of HCC patients

        例數(shù)中位數(shù)四分位數(shù)間距Z(H)值P值年齡(歲)-0 88?0 376 ≤503854 6771 42 >505244 0962 78性別-1 57?0 116 男性5055 5061 35 女性4043 0577 28肝炎病毒感染狀態(tài)-0 90?0 371 乙型肝炎病毒5154 6759 30 丙型肝炎病毒3944 0946 04腫瘤大小(cm)-0 20?0 837 ≤54852 2058 78 >54246 0570 24組織分化程度0 0870 958 高分化3145 0158 22 中分化3446 0565 39 低分化2555 0147 23TNM分期0 3430 754?、?Ⅱ3447 5460 54 Ⅲ3244 9558 89?、?460 4070 01

        注:*為Z值

        表3不同臨界值TRX對肝癌的診斷價值(%)

        Table3Diagnostic values of plasma TRX at different cut-off values determined by ROC curve

        臨界值(μg/L)敏感度特異度陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值 16 0 91 1148 0067 881 8 33 0 74 4477 3379 871 6120 030 0098 6796 454 0

        圖1 AFP和TRX診斷肝癌的ROC曲線

        Figure1ROC curve of AFP and TRX for diagnosis of hepatocellular carcinoma

        3 討論

        肝癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一,其發(fā)生、發(fā)展是一個多因素、多階段及多基因相互作用的過程[5]。其起病隱匿,惡性程度高,大部分患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期,而且其發(fā)病率有逐年上升的趨勢。因此肝癌的早期診斷仍是肝癌診治研究的熱點之一。AFP是目前臨床上診斷肝癌應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物,但是,其敏感度和特異度不高。尋求新的腫瘤標(biāo)志物勢在必行。

        TRX是一種相對分子量為12 kDa的緊密球形蛋白,于1964年首次在大腸埃希菌中被發(fā)現(xiàn),是核糖核酸還原酶的供氫體[6]。TRX氨基序列中含有1個氧化還原活性的Cys-Gly-Pro-Cys氨基酸序列,該活性中心可催化許多氧化還原反應(yīng)[7]。在生理條件下,TRX參與細(xì)胞的生長和增殖、維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控細(xì)胞凋亡等。最近許多研究表明TRX在各種腫瘤患者組織中高表達(dá),如乳腺癌[8]、宮頸癌[9]、胃癌[10]和肝癌[11]等。而許多研究也證明血清TRX可以作為急性胰腺炎[12]、哮喘[13]、腹膜惡性間皮瘤[14]等多種疾病的標(biāo)志物。盡管已有研究發(fā)現(xiàn)血清TRX水平在肝癌患者中增高[15],但其臨床診斷價值并沒有深入研究。本研究應(yīng)用ELISA法檢測TRX在肝癌患者血漿中的水平并評估了其診斷肝癌的價值,研究發(fā)現(xiàn),肝癌患者血漿TRX水平明顯高于肝硬化組和對照組。這說明TRX在肝癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,并提示血漿TRX可能成為肝癌的腫瘤標(biāo)志物,這和Yamada等[13]的發(fā)現(xiàn)結(jié)果一致。研究認(rèn)為細(xì)胞在氧化應(yīng)激時會向血液中釋放TRX[16];另外也有研究表明在一些癌組織中血清TRX水平增高,但切除癌組織后血清中的TRX水平又會下降[15],這說明腫瘤患者血清中的TRX是由腫瘤組織分泌的。本研究中肝癌患者血漿TRX水平增高可能來源于乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染造成的氧化應(yīng)激和腫瘤組織自身釋放所致。

        ROC曲線分析表明TRX診斷肝癌的最佳臨界值為33.0 μg/L,其敏感度為74.4%,特異度為77.3%。肝癌患者血漿TRX水平與AFP水平無明顯直線相關(guān)性,這表明AFP陰性肝癌患者可能TRX陽性,兩者聯(lián)合檢測可以提高肝癌的診斷率。另外,本研究還發(fā)現(xiàn),肝癌患者血漿TRX水平與性別、年齡、腫瘤大小、肝炎病毒感染情況、腫瘤組織分化程度及TNM分期等無關(guān),具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

        綜上所述,本研究表明血漿TRX蛋白可成為診斷肝癌的新的輔助腫瘤標(biāo)志物,TRX蛋白和AFP聯(lián)合檢測能提高肝癌的早期診斷率,然而同時也需要大規(guī)模的臨床試驗證明此結(jié)論。

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