黃天明，莫發(fā)榮，羅國容

·專題研究·

【編者按】原發(fā)性肝癌(肝癌)是我國常見惡性腫瘤之一，我國每年約14萬人死于肝癌。由于肝癌起病隱匿，早期沒有癥狀，就診時多屬晚期，患者生存期一般為3～6個月，故早期診斷是提高肝癌患者療效、改善患者預后的關鍵。本期“專題研究”主要報道了肝癌自發(fā)性消退這一“有趣”現象，以更深入更全面地了解肝癌流行病學特點；同時報道了近年來研究較熱的硫氧還蛋白(TRX)、高爾基體糖蛋白73(GP73)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)等對肝癌的診斷價值，為臨床上尋找更為有效和準確的肝癌腫瘤標志物提供參考。

肝細胞癌自發(fā)消退的流行病學研究

黃天明，莫發(fā)榮，羅國容

目的分析肝細胞癌(HCC)自發(fā)消退的發(fā)生規(guī)律。方法對MEDLINE進行檢索，獲取自1982年以來HCC自發(fā)消退的病例85例，對所得病例資料進行分析，并與HCC的流行病學特點進行比較。結果HCC自發(fā)消退發(fā)生概率可能比之前估計的要高，其多發(fā)生于酒精所致的HCC患者，而與患者的種族、年齡、性別及腫瘤的分化程度和進展程度可能無明顯關聯；導致HCC自發(fā)消退的最可能的原因為免疫因素。結論HCC自發(fā)消退的發(fā)生可能是外界微環(huán)境或條件改變的結果，而與腫瘤細胞自身的生物學屬性可能無關；深入探討其發(fā)生機制有可能開辟HCC治療的新方向。

癌，肝細胞；腫瘤消退，自行性；流行病學；免疫

R 735.7【文獻標識碼】 Adoi：10.3969/j.issn.1007-9572.2013.05.039

黃天明，莫發(fā)榮，羅國容.肝細胞癌自發(fā)消退的流行病學研究[J].中國全科醫(yī)學，2013，16(5)：1575-1577.[www.chinagp.net]

EpidemiologicalAnalysisofSpontaneousRegressionofHepatocellularCarcinoma

HUANG Tian-ming，MO Fa-rong,LUO Guo-rong.

Department of Histology and Embryology of Guangxi Medical University,Nanning 530021，China

ObjectiveTo investigate the regularity of spontaneous regression of hepatocellular carcinoma(HCC).MethodsA total of 85 cases of HCC spontaneous regression of HCC were obtained through searching in MEDLINE.All clinical data were analyzed and compared with HCC epidemiological characteristics.ResultsThe probability of HCC spontaneous regression incidence was higher than previously estimated.It mostly occurred in alcohol-caused HCC patients,not obviously correlated with patients′ kind,age,gender,tumor differentiation and its progression.The most probable cause leading HCC spontaneous regression were immune factors.ConclusionSpontaneous regression of HCC maybe be a result of changes of external micro-environment or conditions,not correlated with the biological properties of tumor cells.Deep exploration for its mechanism may open up an entirely new approach to HCC direction.

Carcinoma，hepatocellular；Neoplasm regression，spontaneous；Epidemiology；Immunity

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界范圍內發(fā)病率和死亡率均較高的一種惡性腫瘤，晚期患者的中位生存時間約為6個月[1]。然而有些患者在未接受特殊治療的情況下卻可以發(fā)生HCC的自發(fā)消退。惡性腫瘤的自發(fā)消退(spontaneous regression of cancer,SRC)是指惡性腫瘤在未經任何治療，或只經一般性治療(即通常認為與惡性腫瘤消退無明顯關系者)的情況下發(fā)生部分或全部消失，這種消退可發(fā)生在原發(fā)灶或轉移灶[2]。Oquiena等[3]估計HCC中自發(fā)消退的發(fā)生率為0.406%。為探討其發(fā)生規(guī)律，本研究對已報道的文獻進行了檢索、整理和分析。

1文獻檢索和篩選

“(hepatocellular carcinoma[Title])AND (spontaneous regression[Title])”對MEDLINE進行檢索，并根據EASL(The European Association for the Study of the Liver)的診斷標準[4]進行篩查確認，共獲取1982—2011年HCC自發(fā)消退的相關報道72篇，共納入病例85例[5]。

2　流行病學分析

表1日本、南歐、中國HCC自發(fā)消退患者的危險因素分布

Table1Case loads of HCC spontaneous regression related to different hazards in Japan,South Europe and China

注：Anti-HCV=丙型肝炎病毒抗體：HBsAg=乙型肝炎表面抗原

表2日本、南歐、中國HCC及HCC自發(fā)消退患者中各種危險因素的比例(%)

Table2Percentage of different hazards in HCC and HCC spontaneous regression in Japan,South Europe and China

3　小結

530021廣西南寧市，廣西醫(yī)科大學組織學與胚胎學教研室

2.1區(qū)域分布HCC自發(fā)消退的病例報道有明顯的區(qū)域差異。85例患者中報道最多的東亞地區(qū)有54例，占病例總數的64%，其中以日本的39例為最多，其他依次為：韓國9例、中國臺灣4例、中國內地2例。其他地區(qū)依次為：南歐15例、中歐和西歐8例、北美7例、北歐1例。HCC的發(fā)病率本身也有明顯的區(qū)域差異，其發(fā)病率最高的地區(qū)為非洲撒哈拉沙漠以南及東亞地區(qū)，中國內地患者占世界HCC患者總數的50%以上；其他地區(qū)依次為日本>南歐>中歐和西歐>北歐和美國[6-8]。

由此可見，其區(qū)域分布有以下特點：(1)發(fā)達國家HCC自發(fā)消退的報道例數與其發(fā)病率相比明顯偏高；而患者總數最多的中國內地僅有2例報道，撒哈拉沙漠以南地區(qū)更是一例未見。(2)考慮人口基數的因素后，除日本發(fā)病率稍偏高外，發(fā)達國家自發(fā)消退的報道例數與其患者基數基本呈正相關關系。(3)同屬東亞黃色人種的中國內地、臺灣、韓國和日本，報道例數與其患者基數無明顯相關性，而與其經濟和科技發(fā)展水平呈正相關關系。

通過對上述特點的分析可知：(1)各地區(qū)經濟和科技發(fā)展的不平衡有可能是造成報道率差異的重要原因。一般來說，國家的經濟和科技水平越高，對健康和科研的投入就越大，醫(yī)生的科研水平、寫作意愿及患者的隨訪意愿也越強，報道率相對來說會比較高。(2)患者依從性的差異。在東亞，受傳統醫(yī)學的影響，人們在確診了HCC后放棄正規(guī)治療并轉而投向傳統治療方法的意愿比較強；由于潛在發(fā)生自發(fā)消退的患者基數大，實際發(fā)生的例數也會比較多；同時也表明，HCC自發(fā)消退的發(fā)生概率可能比之前估計的還要高。(3)目前尚無充分證據表明自發(fā)消退的發(fā)生有種族和地區(qū)差異。

2.2年齡分布和性別比例HCC的發(fā)病通常與各種危險因素如酒精、黃曲霉毒素、乙型肝炎病毒感染有關，盡管各地區(qū)會因人群接觸危險因素的年齡不同而導致發(fā)病年齡有差異，但總體來說，最高發(fā)于60～79歲[9-10]，由圖1可見，HCC自發(fā)消退也隨年齡增長而增加，這與HCC發(fā)病的年齡分布特點相符，考慮其主要是由患者的基數決定，而可能與年齡本身并無太大關系。而由于性激素的影響，HCC在男性和女性中的發(fā)病率也不一樣，且各地比例有所不同，一般為3～8∶1[11-12]，平均為4∶1[13]。

本研究85例HCC自發(fā)消退患者中已知性別者81例，其中男63例，女18例。由于n>50，故可用正態(tài)近似法對其進行95%可信區(qū)間估計。樣本率的標準誤為4.6%，則HCC自發(fā)消退患者中男性比例的95%可信區(qū)間為(69%，87%)。HCC患者中男性約占80%(按男女比例平均為4∶1計算)。由于{HCC患者中男性比例}∩{HCC自發(fā)消退患者中男性比例}≠?，故雙側α=0.05水準時，男女HCC自發(fā)消退率間差異無統計學意義，尚不能認為HCC自發(fā)消退有性別差異。

圖1HCC自發(fā)消退患者的年齡分布

Figure1Age distribution of the HCC patients with spontaneous regression

2.3危險因素比較已明確的HCC危險因素主要有：肝硬化、乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、酒精及黃曲霉毒素。不同地區(qū)危險因素的構成比差異較大，且有些患者可同時存在多種危險因素。本研究中日本、南歐和中國HCC自發(fā)消退患者的危險因素分布見表1。

中國和日本HCC自發(fā)消退患者危險因素構成比間差異有統計學意義(χ2=12.39，P<0.01)。分析這種差異可能是由于不同危險因素患者的基數不同所致。由于每組例數均小于50，故可用查表法獲得各危險因素所占比例的95%可信區(qū)間，并與相應的HCC流行病學數據[13]進行比較。由表2可見，{日本HCC患者中有嗜酒行為者的百分率}∩{日本HCC自發(fā)消退患者中有嗜酒行為者的百分率}≠?，故α=0.05水準時其差異有統計學意義；其他危險因素在HCC患者和HCC自發(fā)消退患者中的比例差異均無統計學意義。提示酒精所致HCC患者發(fā)生自發(fā)消退的概率較高。這可能與酒精在確診后較易戒除，而其他危險因素則會持續(xù)存在不易消除有關。然而由于例數較少，所得結論仍需進一步增加例數才能確認。

肝硬化Anti-HCV(+)HBsAg(+)酒精日本262549南歐10524中國3141

肝硬化Anti-HCV(+)HBsAg(+)酒精日本HCC患者80 070 020 0<10 0HCC自發(fā)消退患者53 0～84 150 2～82 03 0～25 411 8～41 2南歐HCC患者90 060 0～80 05 0～10 015～30HCC自發(fā)消退患者51 6～97 915 2～72 32 1～48 49 9～65 1中國HCC患者80 030 060 0～90 0<10 0HCC自發(fā)消退患者11 8～88 20 4～64 122 3～95 70 4～64 1

2.4病理特點85例HCC自發(fā)消退患者中，腫瘤單發(fā)者26例，有肝內或肝外轉移者53例。經病理確認腫瘤分化程度者23例，其中低分化6例、中低度分化1例、中度分化6例、高中度分化1例、高度分化9例。提示HCC自發(fā)消退可發(fā)生在不同分化程度及進展程度的腫瘤；導致HCC消退的應該為一全身性而非局部的作用機制。

甲胎蛋白(AFP)是診斷HCC的常用分子標志物，當以AFP>20 μg/L為陽性界值時，其在HCC中的陽性率為65%～70%。本研究85例患者中可知AFP變化情況者79例，以>20 μg/L為陽性界值時，陽性率為77%。由于n>50，故可用正態(tài)近似法進行區(qū)間估計，得其95%可信區(qū)間為(68%，86%)，由于{HCC患者中AFP陽性率}∩{HCC自發(fā)消退患者中AFP陽性率}≠?，故其差異在α=0.05水準無統計學意義。

另外，還注意到一個有趣的現象，在許多HCC自發(fā)消退后復發(fā)病例中，復發(fā)腫塊通常都位于新的位置；且原腫瘤常伴隨AFP的升高，而復發(fā)時AFP卻是正常的[5]。這提示復發(fā)腫瘤并非來源于原腫瘤的克隆，而有可能是在致瘤微環(huán)境的誘導下新發(fā)生的；同時也說明了導致HCC消退的機制有較強的克隆特異性。

HCC的自發(fā)消退是一種非常有趣的現象，對其深入研究和發(fā)掘有可能為HCC的治療提供一個全新的契入點。目前其研究的瓶頸在于：病例稀少，且沒有相應的實驗動物模型[14-15]。本研究主要通過對文獻檢索、整理并與HCC流行病學數據進行比較的方法進行研究，結果提示，HCC自發(fā)消退的發(fā)生概率可能比之前估計的要高，其較高發(fā)于酒精所致的HCC患者，可能與患者的種族、年齡、性別及腫瘤的分化和進展程度并無明顯相關性。

導致HCC自發(fā)消退的應為一全身性的作用機制，且有較強的克隆特異性。在各種可能的機制當中，免疫因素的可能性是最大的。酒精所致HCC患者較易通過戒酒消除危險因素，并進而通過消除局部慢性炎癥微環(huán)境，使機體的免疫功能恢復而導致腫瘤的消退。在接下來的研究當中，需要對HCC自發(fā)消退的機制進行更加深入的研究和探討。

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2012-11-26；修回日期：2013-04-10)

趙躍翠)