楊三霞 周峻 孫久慶 朱紅亮 顧春楓

亞臨床甲狀腺功能減退癥對(duì)2型糖尿病患者微血管病變的影響

楊三霞 周峻 孫久慶 朱紅亮 顧春楓

目的 探討亞臨床甲狀腺功能減退癥（SCH）與2型糖尿病（T2DM）患者糖尿病腎?。―N）、視網(wǎng)膜病變（DR）和周?chē)窠?jīng)病變（DP）的關(guān)聯(lián)。方法選取T2DM患者436例，根據(jù)甲狀腺功能是否正常分為SCH組39例和甲狀腺功能正常組（EUT組）397例。采用問(wèn)卷調(diào)查的形式記錄患者的年齡、糖尿病病程和吸煙史，測(cè)量身高、體重和血壓，計(jì)算體重指數(shù)。空腹采血測(cè)定血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、促甲狀腺素（TSH）、甲狀腺激素和血肌酐（Scr）。取中段晨尿行尿白蛋白和Scr檢測(cè)，計(jì)算尿白蛋白肌酐比率（UACR）。SCH與DN、DR及DP等糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)采用logistic回歸法。結(jié)果SCH組患者的年齡、性別、糖尿病病程、吸煙史、TC、LDL-C、Scr、UACR和TSH水平明顯高于EUT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05或0．01）。通過(guò)多因素logistic回歸法校正多種影響因素后，發(fā)現(xiàn)SCH與DN具有明顯相關(guān)性（P＜0．05），SCH與DR和DP均無(wú)明顯相關(guān)性（均P＞0．05）。結(jié)論SCH為T(mén)2DM患者DN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與T2DM患者DR和DP病變無(wú)關(guān)。

亞臨床甲狀腺功能減退癥 糖尿病 腎病 視網(wǎng)膜病變 周?chē)窠?jīng)病變

【 Abstract】 ObjectiveTo determine the relationship between subclinical hypothyroidism (SCH)and the diabetic nephropathy(DN),diabetic retinopathy(DR),diabetic perineuropathy(DP)in type 2 diabetic patients(T2DM)．MethodsTotal 436 type 2 diabetic patients were enrolled in the study,including 39 cases of subclinical hypothyroidism and 397 cases with normal thyroid function (euthyroidism,EUT)．Age,duration of diabetes and smoking history of patients was surveyed by the questionnaires,the height,weight and blood pressure were measured,and body mass index(BMI)was calculated．The fasting blood glucose,HbA1c,triglyceride,total cholesterol,low density lipoprotein cholesterol,high density lipoprotein cholesterol,alanine aminotransferase,thyroid stimulating hormone and serum creatinine were determined．The concentration of albumin and creatinine was detected by the midpiece urine in the morning and the urinary albumin-to-creatinine ratio was calculated．The relationship between SCH and the prevalence of microangiopathic complications of diabetes including DN,DR,DP was determined by multivariate logistic regression analysis．ResultsThe prevalence rate SCH in this series of T2DM was 8．94%．The age,duration of diabetes,serum levels of creatinine,UACR and thyroid stimulating hormone in SCH group were significantly higher than those in EUT group (all P＜0．05)．Multivariate logistic regression analysis revealed that SCH was significantly associated with DN(odds ratio 2．88,P＜0．05),and not associated with DR and DP(P＞0．05)．ConclusionSubclinical hypothyroidism is an independent risk factor for development of diabetic nephropathy in T2DM patients．

亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）是指血液中促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平升高而甲狀腺激素水平正常的一種甲狀腺功能減退狀態(tài)[1]。SCH與2型糖尿病（T2DM）之間的關(guān)系已得到證實(shí)，臨床上約2%～17%T2DM患者中合并SCH[2]。盡管如此，但SCH在T2DM中的臨床意義仍不清楚。有研究報(bào)道稱(chēng)，T2DM患者合并SCH時(shí)會(huì)增加糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)視網(wǎng)膜沒(méi)有影響[3-4]，而近期研究均發(fā)現(xiàn)T2DM患者合并SCH時(shí)會(huì)增加增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。由于上述報(bào)道結(jié)果不一致，且T2DM患者合并SCH的臨床治療方案至今仍存在爭(zhēng)議，所以明確SCH對(duì)T2DM患者微血管病變的影響具有重要意義。因此，筆者回顧了本院436例T2DM患者的臨床資料，探討SCH與DN、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）及糖尿病周?chē)窠?jīng)病變（diabetic perineuropathy,DP）之間的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2007-01—2012-01在我科住院的T2DM患者436例，其中男263例，女173例，年齡45～83歲，平均（63.4±10.9）歲；糖尿病病程0.5～19年，平均（8.4±8.9）年。所有入選者符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，排除有糖尿病急性并發(fā)癥、妊娠、惡性腫瘤、肝腎功能異常、有甲狀腺功能亢進(jìn)癥或甲狀腺功能減退癥等甲狀腺病史及使用影響甲狀腺功能藥物的患者。根據(jù)甲狀腺功能是否正常分為SCH組39例和甲狀腺功能正常組（EUT組）397例；另外，將兩組患者根據(jù)是否合并微血管病變?cè)俜譃镈N組、DR組和DP組。本研究遵循患者知情同意的原則。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）SCH：血清促甲狀腺素（TSH）＞4.0 mIU/L，血清游離三碘甲腺原素（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）水平在正常范圍內(nèi)；（2）DN：尿白蛋白肌酐比率（urinary albumin-to-creatinine ratio,UACR）≥3.3mg/ mmol或血肌酐（Scr）＞176μmol/L；（3）DR：診斷符合1985年中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科分會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[8]，由眼科醫(yī)師通過(guò)眼底鏡檢查進(jìn)行診斷，包括微血管病、點(diǎn)片狀出血、硬性滲出、棉絮斑、新生血管形成、玻璃體出血、纖維血管增殖膜和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等病變；（4）DP：參照《實(shí)用糖尿病學(xué)》標(biāo)準(zhǔn)擬定[9]，有肢體感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變表現(xiàn)，如肢體麻木及針刺樣或燒灼樣痛或刀割樣疼痛，肌萎縮無(wú)力，深、淺感覺(jué)明顯減退，腱反射、膝反射減退或消失，肌電圖檢查示正中神經(jīng)、腓神經(jīng)有傳導(dǎo)障礙，并排除導(dǎo)致神經(jīng)病變的其他病變。

1.3 方法 采用問(wèn)卷調(diào)查的形式記錄患者的年齡、糖尿病病程和吸煙史，測(cè)量身高、體重和血壓，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。禁食10h后采血測(cè)定空腹血糖（FBG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和血肌酐（Scr）。血糖、血脂和肝腎功能測(cè)定使用酶法（德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)的ADVIAl650全自動(dòng)生化分析儀），HbA1c采用高壓液相法（美國(guó)Bio-Rad公司生產(chǎn)的糖化血紅蛋白分析儀）。取中段晨尿行尿白蛋白和Scr檢測(cè)，計(jì)算UACR，連續(xù)測(cè)定2～3d，取平均值。TSH及FT3、FT4測(cè)定采用天津九鼎公司生產(chǎn)的放射免疫試劑盒和XH-6020免疫計(jì)數(shù)器。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，并轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，SCH與DN、DR、DP的關(guān)系采用多因素logistic回歸法，并校正年齡、性別、糖尿病病史、吸煙史、BMI、BP、HbA1c、TC和LDL-C等影響因素。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

由表1可見(jiàn)，SCH組患者的年齡、性別、糖尿病病程、有吸煙史者、TC、LDL-C、Scr、UACR和TSH水平明顯高于EUT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01），而兩組間BMI、BP、FBG、HbA1c、TG、HDL-C、ALT、FT3和FT4的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 兩組合并DN、DR和DP患者的比較 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，SCH組T2DM合并DN 29例，占74.36%,EUT組205例，占51.64%，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SCH組合并DR 11例，占28.21%，合并DP 8例，占20.51%，EUT組合并DR 130例，占32.75%，合并DP 108例，占27.20%，兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。SCH組合并DN、DR和DP患者年齡、TSH水平均明顯高于EUT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），而FT3、HbA1c的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 兩組合并DN、DR和DP患者的比較

2.3 SCH與DN、DR和DP的關(guān)聯(lián) 對(duì)糖尿病病史、吸煙史、BMI、BP、HbA1c、TC和LDL-C等因素進(jìn)行校正后，發(fā)現(xiàn)SCH與DN具有明顯相關(guān)性（P＜0.05），是T2DM患者發(fā)生DN的高危因素；但SCH與DR、DP無(wú)相關(guān)性（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。

表3SCH與DN、DR和DP的關(guān)系

3 討論

在對(duì)本院T2DM患者臨床資料的分析中，筆者排除患者年齡、性別、糖尿病、吸煙、BMI、BP、HbA1c、TC和LDL-C等影響因素后，發(fā)現(xiàn)SCH與DN具有明顯的相關(guān)性，而與DR、DP無(wú)相關(guān)性，與Chen等[3]和Wu等[4]研究結(jié)果一致。而Yang等[5]和Kim等[6]報(bào)道SCH為DR的高危因素，與DN無(wú)關(guān)聯(lián)，可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、T2DM患者臨床資料及種族的差異有關(guān)。另外，目前并未見(jiàn)關(guān)于SCH與DP具有相關(guān)性的報(bào)道，而本研究結(jié)果也顯示SCH與DP無(wú)相關(guān)性。

本研究中T2DM合并SCH 39例，占8.94%，與Chen等[3]研究結(jié)果相似，但低于其它報(bào)道結(jié)果[10]，考慮與選擇T2DM患者的年齡、病程、飲食習(xí)慣、診斷方法及入選標(biāo)準(zhǔn)等的差異有關(guān)。本研究T2DM合并SCH的患者中男14例，女25例，發(fā)病率分別為3.21%和5.73%,而Perros等[11]報(bào)道T2DM患者合并SCH的男、女發(fā)病率分別為3.3%和4.6%。Hollowell等[12]的一項(xiàng)大樣本T2DM人群研究顯示，男、女性SCH的發(fā)病率分別為3.4%和5.8%。此外，筆者還發(fā)現(xiàn)T2DM合并SCH患者的TC和LDL-C水平明顯升高，這一結(jié)果與其它報(bào)道一致[13]。SCH導(dǎo)致血脂代謝紊亂的機(jī)制與甲狀腺素誘導(dǎo)肝細(xì)胞表面LDL-C受體表達(dá)從而增加其數(shù)量和活性有關(guān)。在SCH狀態(tài)下，患者LDL-C受體數(shù)量和活性下降，對(duì)血液循環(huán)中的LDL-C攝取減少，從而抑制了LDL-C的降解與清除，同時(shí)通過(guò)抑制脂蛋白酯酶活性使TC的清除率下降。而T2DM患者常伴有LDL-C升高的脂代謝紊亂，本研究結(jié)果顯示T2DM合并SCH時(shí)會(huì)進(jìn)一步加重T2DM患者的脂代謝紊亂。

本研究中SCH組DN發(fā)病率為74.36%，明顯高于EUT組的51.64%，且多因素logistic回歸分析提示SCH與DN具有明顯的相關(guān)性，是DN的高危因素。有研究顯示，甲狀腺激素對(duì)腎臟發(fā)育和保證腎臟多種正常功能發(fā)揮有重要作用[14]。當(dāng)甲狀腺功能低下時(shí)，心臟血液輸出量下降，外周血管阻力升高，腎內(nèi)血管收縮，從而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，僅為EUT人群的2/3[15]。SCH可增加尿白蛋白排出率而降低血肌酐清除率[16]。另外，有流行病學(xué)研究提示慢性腎臟疾病患者的SCH發(fā)生率升高[17]。但是，關(guān)于SCH促進(jìn)DN發(fā)生的具體機(jī)制仍然不清楚。

盡管有報(bào)道甲狀腺功能減退癥合并腎臟病變的患者在糾正甲狀腺功能后能夠改善腎功能[18]，但是關(guān)于合并SCH的T2DM患者進(jìn)行SCH治療能否抑制DN的進(jìn)程仍然不清楚，甲狀腺激素替代治療可能有助于延遲或阻止合并SCH的T2DM患者DN的發(fā)生和發(fā)展。由于本研究是橫斷面的觀察研究，無(wú)法得出確定的結(jié)論，仍需要進(jìn)行前瞻性的臨床對(duì)照藥物治療實(shí)驗(yàn)的研究，才可能建立T2DM合并SCH的合理臨床處理方案。

本研究仍存在不足之處。首先，由于條件限制，本組資料為本院患者，不具有種族代表性；其次，評(píng)價(jià)甲狀腺功能只是局限在單個(gè)時(shí)間點(diǎn)，追蹤觀察發(fā)現(xiàn)SCH患者會(huì)向兩個(gè)方向轉(zhuǎn)化，一部分會(huì)發(fā)展為明顯甲狀腺功能減退癥[19]，另一部分會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ苷20]，因此有必要進(jìn)行甲狀腺功能隨訪來(lái)確定SCH與DN的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步明確SCH是否為引起或惡化DN的病因。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

《浙江醫(yī)學(xué)》“病例討論”欄目征稿

根據(jù)廣大讀者的建議，本刊自2010年第7期起開(kāi)辟“病例討論”欄目，論文結(jié)構(gòu)分為“病例摘要”和“討論”兩部分，以期通過(guò)對(duì)疑難、復(fù)雜或罕見(jiàn)病例的介紹和討論，交流臨床工作經(jīng)驗(yàn)，幫助廣大臨床醫(yī)師掌握科學(xué)的臨床思維方式，提高各專(zhuān)科和多學(xué)科的綜合分析判斷能力，進(jìn)而提高醫(yī)療水平。現(xiàn)特向廣大臨床醫(yī)師征集相關(guān)病例，具體要求如下。

1病例選擇 （1）疑難病例，特別是涉及多學(xué)科、多領(lǐng)域的疑難病例；（2）診斷明確，但病情危重和（或）治療棘手的病例；（3）臨床較罕見(jiàn)的病例。以上病例均需最終獲得明確診斷或成功治療，且臨床資料齊全，并能提供實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和（或）病理確診依據(jù)。

2寫(xiě)作格式和要求（1）病歷摘要：分段敘述患者的簡(jiǎn)要病史（包括主訴、現(xiàn)病史、既往史等）、入院后體檢情況、輔助檢查結(jié)果、入院后治療方案及病情變化等內(nèi)容；（2）討論：分段記錄各級(jí)或各科或各院醫(yī)師對(duì)該病例的特點(diǎn)、診斷、鑒別診斷、進(jìn)一步輔助檢查和治療方案等方面的分析，若為罕見(jiàn)病，則需介紹目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于該病診治方面的最新進(jìn)展；（3）列出相關(guān)的國(guó)內(nèi)外主要參考文獻(xiàn)；（4）全文字?jǐn)?shù)在3000字左右。

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本刊編輯部

Effect of subclinical hypothyroidism on microvascular complications of type 2 diabetic patients

Subclinical hypothyroidism Diabetes Nephropathy Retinopathy Perineuropathy

2013-01-18）

314511 桐鄉(xiāng)市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科

楊三霞,E-mail：dguyou@126.com