張瓊 余娟平 徐偉文

?綜 述?

HE4在早期卵巢癌診斷中的價(jià)值

張瓊 余娟平 徐偉文★

卵巢癌在女性婦科腫瘤中致死率占首位，但其發(fā)病隱匿導(dǎo)致早期診斷困難。隨著國(guó)內(nèi)外研究的不斷深入，人附睪分泌蛋白4（human epididymis secretory protein 4，HE4）在診斷早期卵巢癌方面的價(jià)值也越來(lái)越受到普遍關(guān)注。本文就此方面做一綜述。

卵巢癌；HE4；腫瘤標(biāo)志物；早期診斷

卵巢癌在婦科腫瘤中發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌居第三位，而其致死率卻占據(jù)首位。這主要是因?yàn)槁殉采畈赜诟骨恢畠?nèi)，早期癥狀不明顯，只有19%的卵巢癌患者在癌組織突破卵巢之前能夠被發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)患者就診時(shí)已處于晚期，并且容易腹腔轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。卵巢癌早期治療，其5年生存率可達(dá)92%，然而晚期的卵巢癌5年生存率不足50%[1]。因此卵巢癌的早期診斷與早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。目前卵巢癌的診斷方法有婦科檢查、影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢測(cè)等。婦科檢查要發(fā)現(xiàn)盆腔可觸及的異常，需要有足夠臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師。影像學(xué)診斷則包括超聲、CT等，近年來(lái)還發(fā)展了陰道超聲檢查方法，這些方法只能提示卵巢形態(tài)出現(xiàn)異常，需要其他方法配合進(jìn)一步檢查。細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢測(cè)涉及穿刺取樣，有一定創(chuàng)傷，作為確診手段，一般不用于常規(guī)的篩查。

1 人附睪分泌蛋白4（HE4）

Kirchoff等[2]于1991年在人附睪遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)HE4基因，并認(rèn)為HE4是一種酸性小分子分泌蛋白，富含半胱氨酸，是乳清酸蛋白（whey acidic protein，WAP）結(jié)構(gòu)域家族蛋白中的一員。WAP結(jié)構(gòu)域是以8個(gè)半胱氨酸為特點(diǎn)的4個(gè)二硫鍵為核心的（four disulphide core，4-DSC）核心區(qū)的近50個(gè)氨基酸組成的保守序列，編碼的蛋白質(zhì)與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，是一種酸性蛋白質(zhì)。Kirchhoff等[3]從人的附睪中克隆出cDNA，基因定位在染色體 20q12～q13.1，全長(zhǎng)為12 kb左右，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成。此基因編碼的與腫瘤相關(guān)的蛋白包括HE4、堿性磷酸酶1（alkaline phosphatase1，ALP1）、分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（secretory leucocyte protease inhibitor，SLPI）、Elafin和PS20蛋白（由WFDC1編碼的蛋白，之前被稱為前列腺基質(zhì)蛋白20 kDa）[4]。Hellstr?m等[5]將基因與蛋白質(zhì)技術(shù)相結(jié)合篩選出HE4, 同樣證明HE4是WFDC2 基因的表達(dá)產(chǎn)物，在WAP結(jié)構(gòu)域中有一抑制性的環(huán)結(jié)構(gòu)，可以插入到蛋白酶活性結(jié)構(gòu)區(qū)而達(dá)到抑制蛋白酶的作用。

Kirchhoff等[2]研究發(fā)現(xiàn)，HE4主要表達(dá)于附睪的遠(yuǎn)端上皮細(xì)胞和輸精管上皮細(xì)胞中，HE4 mRNA編碼的分泌蛋白與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有同源性，且在男性生殖管上皮細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成，并推測(cè)其可能在精子成熟的過(guò)程中有重要作用[2]。SLPI和Elafin是目前研究4-DSC家族中最多的2種蛋白酶抑制劑，它們分別包含了2個(gè)和1個(gè)WAP結(jié)構(gòu)域，Bingle等[6]指出Elafin和SLPI的主要生理功能是抑制炎癥細(xì)胞分泌的蛋白酶的活性，參與呼吸系統(tǒng)的固有免疫，而HE4包含2個(gè)WAP結(jié)構(gòu)域，推測(cè)HE4可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的作用，但無(wú)相關(guān)證據(jù)。

2 HE4在早期卵巢癌診斷中的價(jià)值

據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，僅2009年就有21 550例婦女被診斷為卵巢癌，其中14 600例死于該病[7]，但是目前臨床上尚缺乏診斷早期卵巢癌敏感性和特異性較理想的方法。自1991由Kirchoff等發(fā)現(xiàn)HE4以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了眾多的研究，驗(yàn)證了它作為診斷卵巢癌標(biāo)志物的價(jià)值。

2.1 HE4是卵巢癌相關(guān)基因

HE4基因在卵巢癌組織中高表達(dá)，在正常卵巢組織中不表達(dá)或低表達(dá)，因此該基因可能是一個(gè)卵巢癌相關(guān)基因，該基因的啟動(dòng)子可能是一個(gè)卵巢癌特異性的啟動(dòng)子。有研究顯示，敲除HE4基因的卵巢癌細(xì)胞的增殖將無(wú)法從G1期進(jìn)入S期，可見(jiàn)HE4基因參與細(xì)胞周期的調(diào)控并參與了卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[8]。陳瑤等[9]構(gòu)建針對(duì)HE4基因的PcDNA3.1/ HE4載體，轉(zhuǎn)染人漿液性卵巢癌細(xì)胞系HO8910，發(fā)現(xiàn)成功被轉(zhuǎn)染的HO8910細(xì)胞HE4基因的表達(dá)顯著提高，細(xì)胞的增殖能力較前無(wú)明顯變化，侵襲能力明顯下降，可見(jiàn)通過(guò)增強(qiáng)HE4基因的表達(dá)，可降低腫瘤細(xì)胞的侵襲能力。因此HE4有望成為卵巢癌基因治療的候選基因。Gao等[10]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)HE4基因過(guò)表達(dá)后，卵巢癌細(xì)胞增殖減弱，凋亡增強(qiáng)，侵襲減弱，腫瘤增長(zhǎng)變慢，得出結(jié)論HE4能抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，是抗腫瘤基因。HE4基因如此高的表達(dá)特異性，使之成為檢測(cè)卵巢癌和治療卵巢癌的靶標(biāo)，成為眾多學(xué)者研究的寵兒。

2.2 HE4在卵巢癌患者中的表達(dá)

2000年Welsh等[11]通過(guò)基因芯片分析了＞6 000個(gè)人類(lèi)基因，包括27種腫瘤組織和4種正常組織，發(fā)現(xiàn)CD24，HE4，LU（BCAM）在腫瘤樣本中（包括卵巢癌）都有表達(dá)，而在正常樣本不表達(dá)，提出這三者可以作為診斷卵巢癌的候選腫瘤標(biāo)志物。Galgano通過(guò)基因芯片和組織芯片發(fā)現(xiàn)HE4所有的漿液性乳頭狀卵巢癌和低分化卵巢癌中均表達(dá)，80%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及卵巢胃腸道轉(zhuǎn)移癌有表達(dá)，在卵巢黏液性癌、卵巢性索間質(zhì)腫瘤和卵巢生殖細(xì)胞腫瘤中不表達(dá)[12]。不僅在細(xì)胞水平上有所表達(dá)，分泌型HE4已經(jīng)在卵巢癌患者的血清中檢測(cè)到有高水平表達(dá)。2005年Drapkin等[13]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法分析出HE4蛋白的表達(dá)在生殖系統(tǒng)和呼吸上皮被抑制，大多數(shù)的非卵巢癌腫瘤不表達(dá)HE4，用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)的方法顯示出卵巢癌細(xì)胞表達(dá)HE4，分泌的HE4為N-糖蛋白。同時(shí)分析出HE4在100%的卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、93%的卵巢漿液性癌和50%的卵巢透明細(xì)胞癌中表達(dá)，但在卵巢粘液性癌及正常卵巢組織中不表達(dá)。所以，HE4是一種由漿液性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌過(guò)表達(dá)的糖蛋白。HE4如此高的表達(dá)特異性，使之在區(qū)分卵巢腫塊的良、惡性及腫瘤的類(lèi)型方面的優(yōu)勢(shì)尤為突出，奠定了其作為診斷卵巢癌腫瘤標(biāo)志物的基礎(chǔ)。

2.3 作為卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，HE4比CA125更具優(yōu)勢(shì)

目前，糖鏈抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）被廣泛地應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷，它的升高在Ⅰ期卵巢癌患者的檢出率僅為50%，而在Ⅱ～Ⅳ期的檢出率可高達(dá)90%～94%[14]。但是CA125在某些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥，盆腔炎等也出現(xiàn)升高，且這種假陽(yáng)性通過(guò)影像學(xué)不容易排除。所以，作為診斷早期卵巢癌的標(biāo)志物，CA125的特異性還是不足的，迫切需要一種敏感性和特異性較強(qiáng)的標(biāo)志物來(lái)輔助CA125或替代其來(lái)提高卵巢癌的診斷水平[5]。2003年Hellstr?m等通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）方法對(duì)比檢測(cè)HE4和CA125在絕經(jīng)后婦女血清的水平，提出HE4可以作為診斷卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物，并且比CA125更有優(yōu)勢(shì)[5]。自此，掀起了國(guó)內(nèi)外研究HE4在診斷卵巢癌中的價(jià)值的熱潮。蘇彤等[15]分別用ELISA和電化學(xué)發(fā)光免疫分析（electrochemiluminescence immunoassay，ECLIA）檢測(cè)121例婦女（43例健康，51例卵巢良性病變，27例卵巢癌）血清CA125和HE4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HE4診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為66.7%和98.0%；CA125診斷卵巢癌的敏感性和特異性分別為88.9%和78.4%。得出結(jié)論HE4單項(xiàng)檢測(cè)的特異度優(yōu)于CA125的單項(xiàng)檢測(cè)。

CA125分子量在200～1000 kD[16]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于HE4，且血清白蛋白分子量也大于HE4，有學(xué)者檢測(cè)卵巢癌患者尿中的HE4，發(fā)現(xiàn)其特異性為94.4%，且與血清檢測(cè)的敏感性相當(dāng)[17]。此種檢測(cè)途徑較血液檢測(cè)取樣方便，干擾物質(zhì)少，若能應(yīng)用于臨床的初步篩選也是不錯(cuò)的選擇，而且更容易被患者接受。另有學(xué)者采用電化學(xué)的方法根據(jù)電流的微弱變化來(lái)檢測(cè)HE4,靈敏度可以達(dá)到0.06 pM[18]。這就說(shuō)明相比于CA125的檢測(cè)，HE4具備更有利的檢測(cè)途徑，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

2.4 HE4聯(lián)合其他途徑提高診斷卵巢癌的敏感性

臨床上用單一腫瘤標(biāo)志物診斷某種腫瘤的方法并不能達(dá)到理想的效果，即便是已相對(duì)成熟的肝臟腫瘤診斷中，也不能單靠甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）的檢測(cè)來(lái)定論，所以聯(lián)合檢測(cè)是目前較為理想的方法。關(guān)于聯(lián)合診斷卵巢癌的方法，眾多學(xué)者做了大量的研究。

卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)模型（Risk of Ovarian Malignancy Algorithm，ROMA）聯(lián)合HE4和CA125是目前已被美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration， FDA）批準(zhǔn)的評(píng)價(jià)卵巢癌的方法。2008年Moore等[19]對(duì)67例上皮性卵巢癌和166例良性腫瘤患者樣本進(jìn)行CA125、人可溶性間皮素相關(guān)肽（human soluble mesothelin related peptide SMRP）、HE4、CA72-4、活化素A、抑制素B、骨橋蛋白、表皮生長(zhǎng)因子、人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體Ⅱ（human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2）血清水平的檢測(cè)，提出 HE4為最佳單用腫瘤標(biāo)志物，聯(lián)合CA125可以提高診斷的敏感性。隨后，Moore又對(duì)531例（包括352例卵巢良性腫瘤，129例上皮性卵巢癌，22例卵巢交界性腫瘤，6例卵巢非上皮性癌和22例其他癌）盆腔包塊患者進(jìn)行HE4和CA125檢測(cè)，對(duì)其結(jié)果結(jié)合患者是否絕經(jīng)，建立了ROMA法：

絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)PI=-12.0+2.38*LN（HE4）+0.0626*LN（CA125）

絕經(jīng)后預(yù)測(cè)指數(shù)PI=-8.09+1.04*LN（HE4）+0.732 * LN（CA125）

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)概率（PP）：PP=Exp（PI）／[1+ Exp（PI）］[12]

有學(xué)者對(duì)CA125聯(lián)合惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)（risk of malignancy index，RMI）和HE4聯(lián)合ROMA做了檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)在區(qū)分卵巢腫塊良惡性方面，HE4聯(lián)合ROMA更具有優(yōu)勢(shì)，尤其是在絕經(jīng)前的卵巢癌患者[20]。Fritz-Rdzanek對(duì)70例上皮性卵巢癌患者血清聯(lián)合檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HE4聯(lián)合SMRP可以提高診斷卵巢癌的敏感性[21]。Granato T對(duì)上皮行卵巢癌檢測(cè)的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合CA125和HE4檢測(cè)65%患者診斷為陽(yáng)性，聯(lián)合HE4和糖鏈抗原72.4（carbohydrate antigen72.4，CA72.4）檢測(cè)75%患者診斷為陽(yáng)性。可見(jiàn)，HE4聯(lián)合CA72.4檢測(cè)卵巢癌也是一種較為合適的方法[22]。此外還有很多其他的腫瘤標(biāo)志物與HE4聯(lián)合檢測(cè)的研究，大多數(shù)研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)比HE4單獨(dú)檢測(cè)敏感性和特異性都較高。因?yàn)樵谕粋€(gè)體的不同時(shí)期和不同個(gè)體蛋白的表達(dá)都有差異，如對(duì)于孕期婦女和未懷孕婦女或者孕期婦女的懷孕周數(shù)，血清HE4的評(píng)價(jià)水平就不能同一而論[23]。除了聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物，亦有聯(lián)合影像檢查的研究，有學(xué)者聯(lián)合CA125，HE4和影像學(xué)檢測(cè)卵巢癌，發(fā)現(xiàn)相比于聯(lián)合CA125和HE4檢測(cè)，其進(jìn)一步提高了卵巢癌診斷敏感性和特異性[24]。

2.5 HE4監(jiān)測(cè)卵巢癌治療效果

王術(shù)藝等[25]對(duì)122例女性（46例健康，56例卵巢良性病變，20例卵巢癌）血清CA125和HE4水平進(jìn)行檢測(cè)，其中卵巢癌組術(shù)后一月再次復(fù)查CA125和HE4。發(fā)現(xiàn)卵巢癌組CA125和HE4水平明顯高于其他兩組，卵巢癌組術(shù)后一月復(fù)查CA125和HE4水平明顯下降?？梢?jiàn)，HE4聯(lián)合檢測(cè)有助于卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷，是惡性腫瘤術(shù)后隨診監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。Trudel等[27]對(duì)136例診斷為卵巢癌且通過(guò)國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO[26]）確定腫瘤分期的卵巢癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清HE4水平是評(píng)價(jià)卵巢癌惡性程度和預(yù)后的指標(biāo)。

2.6 成熟的HE4檢測(cè)方法

隨著HE4研究成果的不斷出現(xiàn)，檢測(cè)HE4的方法也在不斷改進(jìn)。HE4檢測(cè)產(chǎn)品的不斷升級(jí)，為其從實(shí)驗(yàn)室走向臨床奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。第一個(gè)具有商業(yè)價(jià)值的HE4 ELISA試劑盒是由瑞士Fujirebio Diagnostic生產(chǎn)，采用兩株抗體2H5和3D8直接針對(duì)HE4結(jié)構(gòu)域中C-WFDC的兩個(gè)抗原決定簇位點(diǎn)。2010年，Abbott Diagnostics研制的用化學(xué)發(fā)光免疫分析法（chemiluminescence immunoassay，CLIA）檢測(cè)HE4的試劑盒也獲得了CE-Mark。除此還有多種檢測(cè)HE4的方法及產(chǎn)品的出現(xiàn)。無(wú)論哪種檢測(cè)方法，其目的都是使HE4更方便有效的應(yīng)用于臨床，給盆腔腫瘤患者帶來(lái)福音。

3 總結(jié)與展望

諸多研究顯示HE4是一種適宜的卵巢癌標(biāo)志物，因?yàn)镠E4分子量小，早期可分泌入血；在正常卵巢組織不表達(dá)，而在卵巢癌高表達(dá)；HE4的表達(dá)獨(dú)立于CA125的表達(dá)，單獨(dú)檢測(cè)優(yōu)于CA125且聯(lián)合檢測(cè)可提高診斷能力；HE4水平在卵巢癌術(shù)后明顯降低，可作為卵巢癌病情監(jiān)測(cè)和療效觀察的指標(biāo)。在2011年11月6日舉行的羅氏論壇上，來(lái)自德國(guó)慕尼黑的腫瘤診斷專(zhuān)家PetraStieber博士就新生物標(biāo)志物HE4在卵巢癌早期檢測(cè)中的作用進(jìn)行了深入探討并指出HE4是一個(gè)新的腫瘤標(biāo)志物，有助于卵巢癌的早期檢測(cè)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估?？傊琀E4做為一個(gè)新的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，隨著對(duì)它研究的深入與廣泛應(yīng)用，必將提高卵巢癌的診治率。

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The value of HE4 in early diagnosis of ovarian cancer

ZHANG Qiong, YU Juanping, XU Weiweng★
(School of Biotechnology, Southern Medical University, Guangdong, Guangzhou 510515, China)

Ovarian cancer is the primary cause of cancer deaths among women with gynecological tumor. But the incidence of occult lead to early diagnosis difficult. With the constant development of domestic and foreign research, the value of HE4 is paid more and more attention in early diagnosis of ovarian cancer. This article makes a summary on these.

Ovarian cancer; HE4; Tumor markers; Early diagnosis

十二五國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863計(jì)劃）（2012AA020205）；廣東省產(chǎn)學(xué)研項(xiàng)目（2012B091100464）

南方醫(yī)科大學(xué)生物技術(shù)學(xué)院，廣東，廣州 510515

★通訊作者：徐偉文，E-mail: xu_sandy2006@126.com