張珂良 李 竹 劉知音

0 引言

我國的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》（以下簡稱新版GMP）于2011年3月1日起開始實施，新版GMP更注重質(zhì)量保證體系的建設和系統(tǒng)性管理措施的執(zhí)行情況，對人員、硬件和軟件方面都提出了更高的要求，并首次在法規(guī)層面引入了風險管理的概念。從新版GMP現(xiàn)場檢查情況來看，藥品生產(chǎn)企業(yè)在原有GMP管理的基礎上能夠認真貫徹新版GMP要求，不斷提升自身管理水平并完善質(zhì)量體系建設，但在實施新版GMP的過程中仍存在部分缺陷。本文將對設施設備方面的缺陷進行匯總和分析，為行業(yè)提供參考信息。

1 基本規(guī)范和要求

新版GMP增加了設施設備的總設計原則，根據(jù)不同區(qū)域的需求規(guī)定了基本要求。規(guī)范要求設施設備的設計、選型、建造、安裝、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護，以及必要時進行消毒或滅菌。

新版GMP更強調(diào)對設施設備的日常維護和保養(yǎng)，也更強調(diào)系統(tǒng)性、文件化的管理過程。其規(guī)范要求包括：應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質(zhì)量，應當按照詳細的書面操作規(guī)程對廠房進行清潔或必要的消毒；應當制定設備的預防性維護計劃和操作規(guī)程，設備的維護和維修應當有相應的記錄；經(jīng)改造或重大維修的設備應當進行再確認，符合要求后方可用于生產(chǎn)。

對于認證現(xiàn)場檢查所發(fā)現(xiàn)的缺陷情況，結合產(chǎn)品的風險類別以及缺陷的嚴重程度，其被分為嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷3種。當產(chǎn)品為一般風險產(chǎn)品時，缺陷項目一般不會被評定為嚴重缺陷，除非發(fā)現(xiàn)欺騙行為等極端情況。嚴重缺陷是指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷項目；主要缺陷是指與藥品GMP要求有較大偏離的缺陷項目；一般缺陷是指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的缺陷項目。

2 缺陷情況

本機構對18家藥品生產(chǎn)企業(yè)新版GMP認證現(xiàn)場檢查情況進行匯總，未發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷，共發(fā)現(xiàn)主要缺陷5項、一般缺陷247項。其中，設施設備相關的主要缺陷2項，占主要缺陷總數(shù)的40%；一般缺陷60項，占一般缺陷總數(shù)的24.3%。認證檢查的生產(chǎn)線涉及無菌原料藥、原料藥、口服固體制劑及口服液體制劑。下面詳細介紹主要缺陷和一般缺陷：

2.1 主要缺陷

現(xiàn)場檢查中共發(fā)現(xiàn)設施設備相關的主要缺陷2項，均為無菌原料藥設施設備管理過程中存在的缺陷。

（1）收粉所用層流車的散流板表面不平整，水平層流的上端高度與內(nèi)包裝鋁桶的高度不匹配，不能保證無菌原料藥收粉過程中完全處于A級保護狀態(tài)。

（2）無菌原料藥合成車間用于生產(chǎn)注射用水的純化水來自另一車間純化水制備系統(tǒng)，合成車間純化水儲罐不參與另一車間純化水系統(tǒng)的大循環(huán)，容易增加純化水受微生物污染的風險，存在影響產(chǎn)品質(zhì)量的風險。

2.2 一般缺陷

現(xiàn)場檢查中共發(fā)現(xiàn)設施設備相關的一般缺陷60項，主要分為以下5個方面：

（1）缺乏必要的設施設備或個別設備出現(xiàn)破損情況。例如，活性炭稱量間沒有除塵設施、更衣間未設置互鎖報警裝置、配液罐的內(nèi)視燈損壞等。

（2）缺少必要的狀態(tài)標識或設施設備的標識內(nèi)容不全。例如，DDMG-I型多功能電熱滅菌柜未掛停用標識、潔凈區(qū)內(nèi)與離心機連接的管道未標明內(nèi)容物名稱和流向等。

（3）質(zhì)量控制實驗室所用的儀器精度不夠或未定期進行校準。例如，用于ZRS-8G型智能溶出儀溫度校準的溫度計精度不夠、十萬分之一天平超過校準有效期、澄明度儀的照度計未檢定等。

（4）設施設備的清潔過程管理不規(guī)范。例如，潔凈區(qū)的工器具清洗間存放的不銹鋼桶清洗后未干燥儲存、全自動栓劑灌裝機組進料口清潔不徹底、多功能反應器的清潔方法達不到清潔效果等。

（5）相關記錄內(nèi)容不全或是缺少必要的記錄。例如，未保存A級區(qū)風速測定記錄、純化水儲罐的呼吸器更換記錄未標明儲罐名稱和設備編號、谷氨酸原始檢驗記錄中未記錄所用儀器的型號和編號等。

3 結語

設施設備是藥品生產(chǎn)的基礎條件，也是保證藥品質(zhì)量的關鍵因素，因此設施設備的管理情況對藥品生產(chǎn)質(zhì)量有著至關重要的影響。新版GMP不僅僅要求生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)產(chǎn)品特點配置相應的設施設備，更關注設施設備的日常維護和保養(yǎng)，并定期對設施設備進行確認或驗證，從而確保設施設備始終處于驗證狀態(tài)，能夠生產(chǎn)出達到預期質(zhì)量的產(chǎn)品。從現(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷情況來看，藥品生產(chǎn)企業(yè)均能夠配備必要的設施設備并對其進行標準化管理，但系統(tǒng)性管理和細節(jié)管理還有待提高，特別是對設施設備的預防性維護以及驗證狀態(tài)的保持方面需要進一步加強管理。