柯蔚 沈朋

?綜 述?

基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學的腫瘤治療

柯蔚 沈朋★

轉(zhuǎn)化醫(yī)學主要強調(diào)各個學科之間的相互合作，不但重視“實驗室基礎(chǔ)研究成果”與“臨床應用”相互轉(zhuǎn)化，而且更應重視“臨床實踐”對“實驗室基礎(chǔ)研究”的反饋。腫瘤診治作為醫(yī)學研究重點，如何更好的貫徹轉(zhuǎn)化醫(yī)學的理念尤為重要，在此將從靶向藥物個體化用藥、循環(huán)腫瘤細胞檢測、腫瘤熱療等方面闡述轉(zhuǎn)化醫(yī)學在腫瘤治療中的成功應用，促進轉(zhuǎn)化醫(yī)學在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學；腫瘤治療；靶向藥物；循環(huán)腫瘤細胞；熱療

近幾十年來，生命科學研究有著重大突破，干細胞的發(fā)現(xiàn)、人類基因組測序的完成等研究產(chǎn)生了深遠意義，促進了生命科學的發(fā)展。但這些基礎(chǔ)研究僅有極少部分真正應用于臨床，給病人帶來益處，這個現(xiàn)實問題引發(fā)了學術(shù)界思考，Choi[1]在1992年正式提出了“從實驗臺到病床（bench to bedside）”這一概念，強調(diào)了由“實驗室基礎(chǔ)研究成果”轉(zhuǎn)化到“臨床應用”的重要性。此后這一概念備受重視，美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）前任院長Zerhouni[2]在2003年正式提出轉(zhuǎn)化醫(yī)學（translational medicine）。對于轉(zhuǎn)化醫(yī)學的概念，不同研究領(lǐng)域有不同的定義，概述之，轉(zhuǎn)化醫(yī)學不僅需要“bench to bedside”，也要“bedside to bench”，強調(diào)實驗室研究與臨床應用的雙向轉(zhuǎn)化（B to B 模式）[3]。轉(zhuǎn)化醫(yī)學已經(jīng)受到廣泛重視，國際上創(chuàng)辦了《Science Translational Medicine》，《Journal of Translational Medicine》， 《Translational Research》等雜志，專門為轉(zhuǎn)化醫(yī)學提供學術(shù)平臺。中國生命科學研究領(lǐng)域的專家們對轉(zhuǎn)化醫(yī)學這一概念同樣十分重視，多次闡述、強調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學的作用及意義[4,5,6]，引起了醫(yī)學界的廣泛重視。戴尅戎[7]院士更是國內(nèi)較早關(guān)注轉(zhuǎn)化醫(yī)學的專家，并一直積極強調(diào)轉(zhuǎn)化醫(yī)學在當前醫(yī)學界的重要性，為轉(zhuǎn)化醫(yī)學在中國的發(fā)展做出了重要貢獻。

盡管轉(zhuǎn)化醫(yī)學被廣泛認識、接受，但大家往往更加重視“bench to bedside”這一過程，而忽視了臨床對基礎(chǔ)研究的反饋作用，阻礙了實驗室與臨床更好的結(jié)合，而這恰恰是臨床發(fā)展非常重要的推動力量。目前醫(yī)學工作者需要更重視轉(zhuǎn)化醫(yī)學，促進基礎(chǔ)研究與臨床應用的結(jié)合，推動臨床醫(yī)學更快的發(fā)展。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學在腫瘤研究中顯得格外重要，進入21世紀，腫瘤已經(jīng)成為人類三大死亡原因之一[8]，大量的科研經(jīng)費用于腫瘤學基礎(chǔ)研究，我們對腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥等諸多問題有了進一步的認識，然而臨床方面腫瘤病人的生存率在近20年中并未得到顯著改善[9]，我們需要將更多的基礎(chǔ)研究應用于臨床上，并根據(jù)臨床需求進行基礎(chǔ)研究，從而改善腫瘤病人的生存期。目前，轉(zhuǎn)化醫(yī)學在腫瘤研究中已經(jīng)發(fā)揮作用，并取得了一定的成果,特別是基于轉(zhuǎn)化醫(yī)學的腫瘤分子標志物應用，已經(jīng)在腫瘤診治中發(fā)揮作用[10]，國內(nèi)多位學者[11,12]在綜述中很好的總結(jié)了腫瘤分子標志物在臨床的應用，強調(diào)了檢測腫瘤分子標志物可以幫助診斷，但沒有具體結(jié)合臨床情況闡述其在指導治療、預測療效等方面的作用，下文將進一步總結(jié)這方面的研究，下面將闡述轉(zhuǎn)化醫(yī)學在腫瘤治療中的成功應用。

1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）與肺癌

肺癌是全球范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)死亡的首要原因，約占腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)的18%[13]。根據(jù)美國癌癥協(xié)會（American Cancer Society）2012年最新公布的數(shù)據(jù)顯示，盡管從1975年至2007年有各種新的藥物、治療方法的產(chǎn)生及應用，但肺癌5年生存率僅12%延長到16%[9]。我們需要突破瓶頸，尋找新的治療方法，并用有效的檢測手段來指導治療、提示預后。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）藥物即是非常重要的一種藥物，包括表皮生長因子受體單克隆抗體及表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。EGFR-TKIs第一代藥物包括吉非替尼（Ge fi tinib）、厄洛替尼（Erlotinib），多項臨床試驗表明，EGFR-TKIs作為二、三線治療藥物在晚期非小細胞肺癌中療效肯定，但是吉非替尼、厄洛替尼的有效率不高[14,15]。專家們開始探索EGFR-TKIs治療非小細胞肺癌效率欠佳的原因，在亞洲進行的多中心III期隨機研究（IPASS）很好的回答了這一問題，試驗結(jié)果提示EGFR突變型患者，吉非替尼組相較于化療組無進展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）和總有效率（overall response-rate，ORR）均有顯著優(yōu)勢（9.5 vs 6.3個月，P＜0.0001；71.2% vs 47.3%，P=0.0001）。但對EGFR野生型患者，吉非替尼組PFS和ORR較化療組差[16]。該研究說明通過EGFR突變型的檢測可作為吉非替尼的療效預測指標。西班牙學者Rosell等[17]報道的非隨機臨床試驗、中國的OPTIMAL研究[18]、日本學者Maemondo等[19]進行臨床研究均進一步驗證了IPASS研究結(jié)果，說明基因檢測對靶向藥物療效的預測十分重要。第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）對非小細胞肺癌的療效值得肯定，但大多數(shù)EGFR突變的病人最終發(fā)展為獲得性耐藥，基礎(chǔ)科學研究者對耐藥問題進行了深入研究，目前發(fā)現(xiàn)主要的耐藥機制包括：繼發(fā)性EGFR突變及癌基因激酶轉(zhuǎn)換系統(tǒng)（Alternative mechanisms for activating downstream signaling）[20]。根據(jù)基礎(chǔ)研究結(jié)果，已經(jīng)有數(shù)種第二代EGFR-TKIs藥物進入臨床試驗階段，例如PF-00299804（PF-299），是一個口服、能與表皮生長因子受體激酶區(qū)的催化部位不可逆結(jié)合的小分子酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗證明在晚期非小細胞肺癌病人的二、三線治療中，PF-299組 ORR、PFS 顯著高于厄洛替尼組，提示PF-299療效可能超過第一代EGFR-TKIs[21]?；谵D(zhuǎn)化醫(yī)學的作用，EGFR-TKIs在肺癌中的應用已經(jīng)相當成熟，并且通過EGFR基因檢測等手段指導了臨床用藥，而在臨床與基礎(chǔ)研究的共同作用下，新的靶向藥物進入臨床，為肺癌病人帶來新的曙光。

2 血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）單克隆抗體與大腸癌

大腸癌為常見的實體腫瘤，在美國是第三個腫瘤相關(guān)死亡的病因[9]。以氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康為基礎(chǔ)的化療是轉(zhuǎn)移性大腸癌治療的經(jīng)典方案[22]，晚期大腸癌患者的預后較差， VEGF單克隆抗體（貝伐珠單克隆抗體）改善了轉(zhuǎn)移性大腸癌的預后。臨床前動物模型證實VEGF單克隆抗體可以減少腫瘤血管的生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用[23]，根據(jù)基礎(chǔ)研究結(jié)果，研究者開展了一系列臨床試驗。Hurwitz等[24]在2004年公布了一項隨機III期臨床試驗， 402例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者接受了貝伐珠單克隆抗體+ IFL（ fl uorouracil and leucovorin，氟尿嘧啶+亞葉酸）治療，411例接受了安慰劑+ IFL治療，貝伐珠單克隆抗體+ IFL相較于安慰劑+ IFL組PFS和ORR均有顯著優(yōu)勢（10.6 vs 6.2個月，P＜0.001；44.8% vs 34.8%，P=0.004），并且貝伐珠單克隆抗體+ IFL組中位生存期為20.3月，安慰劑+ IFL組為15.6月（HR=0.66，P＜0.001）。貝伐珠單克隆抗體改善了晚期大腸癌病人的預后，但并非多數(shù)大腸癌病人都適用，我們需要發(fā)現(xiàn)抗血管藥物的療效預測指標，通過各種檢測手段來指導臨床用藥。已有臨床試驗報道，提示了幾種抗血管藥物的療效預測指標。一項基于AVAGAST研究的回顧性研究分析中指出，病人血漿中內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）高水平者較低水平者有更好的OS（P=0.07），而腫塊中的神經(jīng)纖毛蛋白（neuropilin-1）表達低的患者OS較好（P=0.06）[25]，提示我們臨床上可能通過檢測VEGF-A及neuropilin-1來指導治療。目前抗血管藥物尚沒有明確的療效預測指標，基礎(chǔ)研究者、臨床工作均在積極探索中，希望找到指導抗血管藥物臨床用藥的檢測指標。

3 循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）與乳腺癌診治

根據(jù)WHO2004年的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)乳腺癌是女性腫瘤相關(guān)死亡的首要原因[8]，在基礎(chǔ)研究專家與臨床學者共同努力下，從1975年至2007年乳腺癌5年生存率已經(jīng)從75%上升到90%，是預后較好的一種實體腫瘤[9]。乳腺癌預后的改善離不開靶向藥物的發(fā)展，特別是曲妥珠單克隆抗體在HER2陽性乳腺癌病人中的廣泛應用，改善了病人的預后，為乳腺癌治療提供了新的治療方案[26,27,28]。然而一部分病人經(jīng)過化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療后，最終會復發(fā)并因此死亡，所以探索如何早期檢測乳腺癌轉(zhuǎn)移復發(fā)、預測治療療效十分重要，而CTC作為近年來新生的一種檢測方法備受關(guān)注。CTC檢測可以預測化療療效，指導術(shù)后輔助治療方案的選擇，Pachmann等[29]進行了一項前瞻性研究，一共入組了91例初治手術(shù)后的乳腺癌病人，分別在手術(shù)前、每個化療周期前、每個化療周期后檢測了CTC水平，發(fā)現(xiàn)CTC值可歸納為3種典型的表現(xiàn)類型：細胞數(shù)量下降型（減少大于10倍），中間型（細胞數(shù)目改變介于細胞數(shù)量下降型與細胞數(shù)量增加型之間），細胞數(shù)量增加型（增加大于10倍）。隨訪40個月后數(shù)據(jù)顯示22%的病人出現(xiàn)復發(fā)，細胞數(shù)量下降型與細胞數(shù)量增加型兩組之間無復發(fā)生存率（relapse-free survival）有顯著差異（P=0.001），說明外周血CTC在化療后增加10倍提示復發(fā)可能性大，可以預測輔助治療的療效。CTC也可以預測腫瘤患者的預后，2004年新英格蘭雜志上報道了一項前瞻性多中心的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)治療前檢測的CTC基礎(chǔ)值小于5個/7.5 mL者和治療3～4周后再次檢測的CTC＜5個/7.5 mL者均有更長的中位無病生存期（median progression-free survival，mPFS）及總生存期（overall survival，OS）[30]。該研究繼續(xù)隨訪了這批病人2年，并在多個時間點檢測CTC，得出結(jié)論試驗中每次測得的CTC≥5個/7.5 mL的患者預后最差[31]。有一項對轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人展開的回顧性研究同樣證實CTC＜5個/7.5 mL的患者有良好的生存期，并且與病人的ER、PR、HER2狀態(tài)及轉(zhuǎn)移病灶部位無關(guān)[32]。Nole等[33]在2008年報道的臨床試驗證實治療前CTC水平與PFS相關(guān)，并且持續(xù)上升或維持在CTC≥5個/7.5 mL的患者疾病進展風險大于CTC＜5個/7.5 mL者。而Liu等[34]的研究進一步證明在有可測量病灶的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人中，CTC值與影像學上疾病進展呈正相關(guān)，提示CTC檢測可以成為一種有效的療效評價方法。2010年Bidard等[35]企圖探究CTC是否能作為貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合標準化療方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效預測指標，結(jié)果提示貝伐珠單克隆抗體聯(lián)合化療治療的病人中，CTC并沒有明確的療效預測能力，對此分析可能是貝伐珠單克隆抗體的抗血管作用影響了腫瘤細胞進入外周血的過程，而研究CTC下降是否與貝伐珠單克隆抗體療效相關(guān)還有待于進一步研究。該實驗不同于上述研究，將CTC閾值調(diào)整為3個/7.5 mL，發(fā)現(xiàn)基線CTC＜3個/7.5 mL的患者疾病進展時間（time to progression, TtP）更長（P＜0.05）。CTC在乳腺癌臨床內(nèi)分泌治療及化療方面具有療效預測、提示預后等作用，并且可能用于預測貝伐珠單克隆抗體的療效，極具有檢測價值，但CTC檢測的臨床應用還需依賴于檢測手段的發(fā)展，并且CTC閾值的確定仍要更多的臨床數(shù)據(jù)進行探究。

4 伊馬替尼與胃腸間質(zhì)瘤

近十年來，隨著基礎(chǔ)研究的深入，醫(yī)學界對胃腸間質(zhì)瘤的認識上了一個臺階，靶向治療為胃腸間質(zhì)瘤病人帶來了預后的改善。約85%的胃腸間質(zhì)瘤病人伴有KIT或PDGFRA基因突變，這種突變與胃腸間質(zhì)瘤的發(fā)生及伊馬替尼的治療療效密切相關(guān)[36]。盡管伊馬替尼藥效顯著，但是如何提高有效率、伊馬替尼耐藥等臨床問題促使研究者進一步探索。目前臨床研究已經(jīng)證實，KIT外顯子11突變的病人對伊馬替尼效率最高，而KIT無突變或者PDGFRA突變者療效差[37]，通過檢測臨床預后因子及伊馬替尼療效預測因子，臨床上對伊馬替尼的應用趨于合理及個體化，然而伊馬替尼的耐藥性仍需要更多的研究。伊馬替尼耐藥包括原發(fā)性耐藥及繼發(fā)性耐藥，原發(fā)性耐藥指應用伊馬替尼6個月內(nèi)腫瘤出現(xiàn)進展的情況，臨床上2%～4%的病人盡管伴有KIT基因突變，卻有原發(fā)性耐藥，其機制具體不詳。最新有基礎(chǔ)研究證實促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路激活可能是造成伊馬替尼在KIT基因突變病人中原發(fā)性耐藥的重要機制[38]，為臨床上原發(fā)性耐藥的預測提供了新的檢測方法。相對于原發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥機制研究的更加透徹，目前認為最主要的原因是KIT基因發(fā)生了第二次突變，目前已知的二次突變主要發(fā)生在KIT基因的外顯子13、14、17、18上[36,39]，通過檢測這些外顯子可預測伊馬替尼的耐藥。舒尼替尼為一種最近研發(fā)的多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，已經(jīng)在臨床試驗中顯示出其治療繼發(fā)性KIT基因外顯子13、14突變者的有效性[40]，為伊馬替尼耐藥的病人帶來新的治療機會。臨床探索與基礎(chǔ)研究成果相互轉(zhuǎn)化為胃腸間質(zhì)瘤病人帶來了生存獲益，大大促進了胃腸間質(zhì)瘤的診治發(fā)展，KIT基因、PDGFRA基因等檢測指導了靶向治療，而更多的基礎(chǔ)研究成果將依據(jù)臨床的需求轉(zhuǎn)化為臨床治療工具，為病人帶來更好的治療手段。

5 腫瘤熱療與轉(zhuǎn)化醫(yī)學

腫瘤熱療已經(jīng)成為一種新興的有效的腫瘤治療手段，并被廣泛用于臨床上。盡管古希臘名醫(yī)Hippocrates已經(jīng)開始利用提高體溫的方法治療腫瘤[41]，但腫瘤熱療在數(shù)千年時間里并未受到重視，而真正使腫瘤熱療廣泛應用于臨床的重要推動因素之一，即為轉(zhuǎn)化醫(yī)學?，F(xiàn)代研究者們根據(jù)熱療抗腫瘤的現(xiàn)象開展了許多研究，探索腫瘤熱療的抗腫瘤機制。其中，腫瘤免疫因素在熱療抗腫瘤作用中發(fā)揮著重要因素，主要機制包括熱休克蛋白的產(chǎn)生（heat shock protein, HSPs）、抗原提呈細胞（NK細胞及樹突狀細胞）激活、增加淋巴細胞的粘附作用及淋巴細胞游走（lymphocyte traf fi cking）等[42]。除了免疫因素作用，腫瘤壞死因子α、血清降鈣素原均與全身熱療相關(guān)[43]。最近又有研究證實，熱療（41～42.5℃）可以通過下調(diào)BRCA2基因從而抑制同源重組（homologous recombination，HR），阻礙DNA損傷修復[44]，該機制的發(fā)現(xiàn)十分有臨床意義，不僅使那些BRCA2基因正常表達的病人有接受多聚（ADP核糖）多聚酶（PARP-1）抑制劑——PARP-1為一種重要的DNA損傷修復酶， PARP-1抑制劑是最新研發(fā)的針對BRCA基因缺陷病人的抗腫瘤藥物——治療的機會，而且說明熱療可以阻礙DNA損傷修復，提示我們熱療結(jié)合DNA損傷劑（如化療藥物）可以增加療效。大量腫瘤熱療的機制探索支持了其抗腫瘤的療效，并且指導臨床如何更有效的應用熱療。歐洲及北美進行的一項多中心臨床試驗已經(jīng)證實局部熱療可以增加化療療效[45]，而且放療聯(lián)合局部熱療也可以提高復發(fā)性乳腺癌、盆腔腫瘤的治療療效[46,47]。目前腫瘤熱療的臨床療效已經(jīng)獲得了充分的肯定，本臨床研究團隊也就熱療療效的機制進行了探索，試驗共入組了30例晚期實體腫瘤病人，在病人接受熱療前后抽取外周血，發(fā)現(xiàn)熱療后病人外周血中髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、NK細胞、T-抑制細胞明顯下降，說明了局部熱療抗腫瘤作用與免疫細胞相關(guān)[48]，下面我們將開展更多的研究，探索熱療療效的預測因素。近幾年基礎(chǔ)研究研發(fā)的磁性納米粒子可以與腫瘤靶向藥物結(jié)合，在交變磁場中產(chǎn)生熱量，實現(xiàn)磁流體熱療[49]，2011年Creixell等[50]報道了一項臨床前研究，研究者將磁性納米粒子與表皮生長因子結(jié)合，作用于表達表皮生長因子受體的細胞株上，結(jié)果在交變磁場中細胞活力及克隆存活（clonogenic survival）明顯下降，預示著其臨床應用的光明前景。腫瘤熱療在轉(zhuǎn)化醫(yī)學的積極推動下已經(jīng)成為重要的腫瘤治療方法之一，依賴磁性納米粒子等先進的基礎(chǔ)研究成果，腫瘤熱療有著巨大發(fā)展前景，而通過更多的探索發(fā)現(xiàn)熱療療效的預測也越來越重要。

綜上所述，轉(zhuǎn)化醫(yī)學已成功促進了腫瘤治療的發(fā)展，為腫瘤病人帶來了新的希望。隨著轉(zhuǎn)化醫(yī)學貫徹于臨床醫(yī)學、基礎(chǔ)科研領(lǐng)域，我們要更側(cè)重從臨床應用的需要出發(fā)，根據(jù)實際需要向基礎(chǔ)研究者反饋，通過基礎(chǔ)研究解決問題，再進入臨床應用階段，最終實現(xiàn)這一完整的循環(huán)體系，才能更好的診治疾病，造?；颊摺?/p>

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Tumor treatment based on translational medicine

KE Wei, SHEN Peng★
(Department of Medical Oncology, The First Af fi liated Hospital of College of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang, Hangzhou 310003, China)

The focus of translational medicine is to increase the cooperation among different scienti fi c fi elds. Translational medicine not only needs more attention about a two-way road (Bench-to-Bedside and Bedside-to-Bench), but also requires higher emphasis on that basic medical science research gets great feedback from clinical medicine. Translational medicine plays a very important role in cancer research area. Therefore individualized therapy of targeted medicine, testing circulating tumor cells, hyperthermia, which successfully developed based on translational medicine, will be presented in this article to mature the application of translational medicine in cancer treatment.

Translational medicine; Cancer treatment; Targeted medicine; Circulating tumor cells; Hyperthermia

浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江，杭州310003

★通訊作者：沈朋，E-mail:shenp@zju.edu.cn