郭忠偉 陳杏麗 邢葆平 張江濤

補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)中重度阿爾茨海默病伴精神行為癥狀的臨床研究

郭忠偉 陳杏麗 邢葆平 張江濤

目的 評(píng)價(jià)補(bǔ)腎化痰方聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對(duì)中重度阿爾茨海默病（AD）伴精神行為癥狀（BPSD）的療效及安全性。方法 將127例AD患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組62例和對(duì)照組65例，研究組患者服用補(bǔ)腎化痰代表方復(fù)方海蛇膠囊和鹽酸多奈哌齊，對(duì)照組患者單用鹽酸多奈哌齊；觀察12周。治療前及治療12周末分別采用癡呆行為量表（BEHAVE-AD）評(píng)價(jià)精神行為癥狀，嚴(yán)重障礙量表（SIB）評(píng)定患者的認(rèn)知功能。 結(jié)果 治療12周末，研究組BEHAVE-AD分值下降較對(duì)照組更顯著（P＜0.01）；研究組治療后SIB評(píng)分與對(duì)照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；研究組改善BPSD有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）。兩組不良反應(yīng)癥狀均輕微，且發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 補(bǔ)腎化痰代表方復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療BPSD的療效優(yōu)于單用鹽酸多奈哌齊。

復(fù)方海蛇膠囊 鹽酸多奈哌齊 阿爾茨海默病 精神行為癥狀

我國(guó)最新的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示,65歲以上老年人中阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）的患病率男性為3.4%，女性為7.7%，總患病率為5.9%，根據(jù)這一結(jié)果估計(jì)我國(guó)現(xiàn)有AD患者數(shù)達(dá)350多萬(wàn)[1]。AD伴行為和心理癥狀（BPSD）發(fā)生率高達(dá)60%～90%，決定著患者生活質(zhì)量，是患者住院的主要原因，同時(shí)也是影響照料者負(fù)擔(dān)的決定性因素[2]，因此對(duì)于BPSD積極有效的干預(yù)也越來(lái)越引起臨床醫(yī)師的重視。由于典型或非典型抗精神病藥物可大大增加AD的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[3]，故而限制了其在BPSD治療上的應(yīng)用。雖然乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）鹽酸多奈哌齊和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑鹽酸美金剛是BPSD的一線用藥，但是不論是聯(lián)合還是單一用藥也只能控制部分精神行為癥狀[4-5]。近年來(lái)，應(yīng)用中藥干預(yù)BPSD已成為研究的熱點(diǎn)。筆者采用鹽酸多奈哌齊聯(lián)合中藥補(bǔ)腎化痰方治療，了解其對(duì)BPSD干預(yù)療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2009-06—2012-06入住我科的AD患者共127例，男60例，女67例，年齡65～80歲，平均（76.2±2.5）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合美國(guó)神經(jīng)病學(xué)會(huì)、語(yǔ)言障礙和卒中-老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)（NINCDS/ ADRDA）制定的AD“可能”診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；（2）年齡65～80歲；（3）簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查（MMSE）：5～12分；（4）入組前4周未服用鹽酸多奈哌齊和鹽酸美金剛；（5）Hachinski缺血量表（HIS）評(píng)分≤4分；（6）癡呆行為量表（BEHAVEAD）評(píng)分≥8分[7]；（7）頭顱CT或MRI檢查示腦萎縮。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有嚴(yán)重的軀體疾病，合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾?。唬?）過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)膽堿類藥物過(guò)敏者；（3）其他疾病引起的癡呆。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組62例和對(duì)照組65例，研究組男30例，女32例，平均年齡（76.90±2.02）歲；病程3～6年，中位數(shù)4，四分位間距3～5；受教育年限1～15年，中位數(shù)8，四分位間距5～11。對(duì)照組男30例，女35例；平均年齡（75.10±2.98）歲；病程3～6年，中位數(shù)4，四分位間距3～5；受教育年限1～15年，中位數(shù)8，四分位間距5～11。兩組間性別構(gòu)成、年齡、病程以及受教育年限的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 研究組采用復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊口服；對(duì)照組服用鹽酸多奈哌齊。鹽酸多奈哌齊起始劑量為5mg/d，4周末增至10mg/d；復(fù)方海蛇膠囊3粒/次，3次/d，早、中、晚餐后服用。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 分別于治療前與治療后第12周末采用癡呆行為量表（BEHAVE-AD）[7]評(píng)價(jià)精神行為癥狀，BEHAVE-AD共有25項(xiàng)條目，包含偏執(zhí)和妄想觀念、幻覺(jué)、行為紊亂、攻擊行為、日夜節(jié)律紊亂、情感障礙、焦慮和恐懼7個(gè)分量表，每項(xiàng)條目按癥狀嚴(yán)重程度0～3分4級(jí)評(píng)分；總評(píng)條目按總體印象0～3分4級(jí)評(píng)分。采用嚴(yán)重障礙量表（SIB）[8]判定患者的認(rèn)知功能，評(píng)分范圍為0～100分，分?jǐn)?shù)越高認(rèn)知功能越好；每周對(duì)不良反應(yīng)采用藥物不良反應(yīng)量表（TTESS）[9]評(píng)定。以BEHAVE-AD減分率來(lái)判定臨床療效：減分率75%～100%者為痊愈，50%～75%者為顯進(jìn)，25%～50%者為進(jìn)步，＜25%者為無(wú)效。治療前及治療后每2周復(fù)查血常規(guī)、生化常規(guī)和心電圖。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；病程與受教育程度呈非正態(tài)分布，組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BEHAVE-AD評(píng)分的比較 兩組患者治療12周后BEHAVE-AD評(píng)分均有明顯下降，與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.664、9.515，P＜0.01）；治療后研究組BEHAVE-AD評(píng)分下降較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.317，P＜0.01），詳見表1。

表1 兩組治療前后BEHAVE-AD評(píng)分的比較（分）

2.2 兩組患者治療前后SIB評(píng)分的比較 兩組治療前SIB評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-0.902，P＞0.05）。研究組治療后SIB評(píng)分顯著提高，與治療前的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-4.815，P＜0.01）；對(duì)照組治療后SIB評(píng)分雖然也有所增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.118，P＞0.05）。治療后研究組較對(duì)照組SIB評(píng)分高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.582，P＜0.01），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后SIB評(píng)分的比較（分）

2.3 兩組患者臨床療效的比較 研究組治療有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.020，P＜0.01），詳見表3。

表3 兩組患者臨床療效的比較（例）

2.4 不良反應(yīng) 研究組與對(duì)照不良反應(yīng)的癥狀均輕微，發(fā)生率分別為14.5%和10.8%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.405，P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）

3 討論

BPSD的干預(yù)分藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)，對(duì)于非藥物干預(yù)無(wú)效的BPSD，藥物干預(yù)已成為必要方法。臨床對(duì)BPSD藥物治療為病因治療與對(duì)癥治療，對(duì)癥治療為短期治療，病因治療是BPSD的基礎(chǔ)。AChEI和NMDA也只能在一定程度上改善部分BPSD癥狀，鹽酸多奈哌齊對(duì)抑郁、焦慮、情感淡漠有一定療效，鹽酸美金剛的療效也只是體現(xiàn)在激越、幻覺(jué)、妄想方面[10]。BPSD是疾病發(fā)展的結(jié)果，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與不同腦區(qū)腦結(jié)構(gòu)、功能改變、代謝異常、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、突觸喪失和神經(jīng)環(huán)路異常等有關(guān)[11]，因此需要多靶點(diǎn)、多途徑治療，而目前的單一西醫(yī)治療方法尚不能達(dá)到上述目標(biāo)。

BPSD屬中醫(yī)“情志病”范疇，是心、肝、脾、肺、腎五臟功能失調(diào)所致[12]，屬本虛標(biāo)實(shí)之癥。本虛主要為腎虛精虧，而致心腎不交，心腦失養(yǎng)，標(biāo)實(shí)乃痰濁瘀血閉阻腦竅，神明失用。該病病位在腦，與腎、心關(guān)系最為密切。腎為七情發(fā)生的根本，腎藏精，精生髓，腦為髓海，情志活動(dòng)產(chǎn)生的中樞部位在腦；大腦功能的正常發(fā)揮與腎心兩臟有密切關(guān)系，而心腎相交更是維持其功能正常的必要條件，心腎相交，既可維持各自的陰陽(yáng)平衡，又可協(xié)調(diào)諸臟，維持全身的陰陽(yáng)平衡，心腎相交，本源于腎。老年人由于腎之精虧髓少，真陰真陽(yáng)不足，不化生氣血，氣血不足，心失于溫養(yǎng)濡潤(rùn)，心腎之間平衡協(xié)調(diào)關(guān)系破壞，從而導(dǎo)致心腎不交，神機(jī)失用。同時(shí)，由于精不化血，陰虧血少，肝失疏泄，氣機(jī)不暢，加重BPSD癥狀。老年癡呆患者年事已高，臟腑氣化功能日趨低下，氣血津液升降出入不暢，內(nèi)生風(fēng)、火、濕、熱諸邪及痰、瘀、濁毒等病理產(chǎn)物，引發(fā)精神情志異常，故痰濁停聚和脈絡(luò)瘀阻后化毒為害，產(chǎn)生的“內(nèi)生之毒”是引發(fā)精神情志異常的關(guān)鍵因素。因此，從中醫(yī)理論出發(fā)，控制BPSD，益調(diào)補(bǔ)腎、心為主，兼顧活血化痰。

本研究在應(yīng)用鹽酸多奈哌齊治療基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎化痰代表藥復(fù)方海蛇膠囊治療，重在“調(diào)補(bǔ)腎心、活血化痰”。復(fù)方海蛇膠囊主要成分是海蛇、海參、遠(yuǎn)志、石菖蒲等，經(jīng)生物工程方法制成的純天然海洋藥物，海蛇為方中君藥，近代文獻(xiàn)多報(bào)道海蛇“甘溫”，具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、通絡(luò)活血的功效，同時(shí)兼能祛風(fēng)燥濕；海參咸溫，入心腎二經(jīng)，具有補(bǔ)腎益精、養(yǎng)血潤(rùn)燥之功效而為臣藥，兩藥共用，重在補(bǔ)腎填精益髓，兩者藥性偏溫，有溫煦推動(dòng)之力，既可溫精化陽(yáng)，又助腎陽(yáng)以激發(fā)腎水上濟(jì)于心；石菖蒲、遠(yuǎn)志宣通心竅，去痰化濁，共為佐藥。諸藥配伍，以補(bǔ)為主，通補(bǔ)兼施，達(dá)到補(bǔ)腎填髓、寧心安神、化痰開竅之功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，復(fù)方海蛇膠囊具有抗氧化、減輕興奮性谷氨酸毒性、調(diào)節(jié)腦組織乙酰膽堿含量、促進(jìn)神經(jīng)元突觸生長(zhǎng)等功效[13]。沈悅娣等[14]研究也發(fā)現(xiàn)復(fù)方海蛇膠囊可顯著抑制β-淀粉樣蛋誘導(dǎo)PC-12細(xì)胞的凋亡，其機(jī)制可能通過(guò)抑制凋亡執(zhí)行酶caspase-9，caspase-3的活性實(shí)現(xiàn)?？苎┥彽萚15]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方海蛇膠囊通過(guò)減少海馬和皮質(zhì)區(qū)神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白（GFAP）mRNA的表達(dá)，從而改善腦梗死大鼠的空間學(xué)習(xí)記憶能力。魏文等[16]研究人員基于頭顱單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）技術(shù)研究復(fù)方海蛇膠囊治療輕到中度血管性癡呆的臨床療效和可能機(jī)制，頭顱SPECT檢查結(jié)果表明，復(fù)方海蛇膠囊能有效改善A型患者的基礎(chǔ)低灌注狀態(tài)，改善B型患者低代謝狀態(tài)，改善C型患者隱匿性腦缺血狀態(tài)。

近幾年來(lái)，越來(lái)越多的研究者應(yīng)用中醫(yī)中藥干預(yù)BPSD。有研究者以“活血化瘀，豁痰開竅”為治則，應(yīng)用通竅活血湯干預(yù)BPSD，有效率為65%[17]。也有研究者以“滋陰疏肝，調(diào)補(bǔ)肝腎”為治則，干預(yù)BPSD有相似療效，有效率為67%[18]。國(guó)外也有研究者以“健脾燥濕、調(diào)肝平肝”為治則，應(yīng)用益肝散（Yokukansan）干預(yù)BPSD，能降低神經(jīng)精神問(wèn)卷（NPI）評(píng)分，但對(duì)攻擊、易激惹以外的癥狀指標(biāo)減分并不明顯[19]。本研究結(jié)果顯示，不論是研究組還是對(duì)照組，兩組治療12周后BEHAVE-AD評(píng)分均有明顯降低，但研究組治療后BEHAVE-AD評(píng)分較對(duì)照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且治療組有效率（70%）明顯高于對(duì)照組（40%）及既往相關(guān)研究，這充分說(shuō)明在應(yīng)用鹽酸多奈哌齊的基礎(chǔ)上，以“調(diào)補(bǔ)腎心、活血化痰”作為治則，加用復(fù)方海蛇膠囊更能有效控制癡呆伴發(fā)的精神行為癥狀。

BPSD是在認(rèn)知功能障礙的背景下大腦功能失調(diào)的結(jié)果，激越、抑郁、情感淡漠與認(rèn)知功能相關(guān)[20]，因此改善認(rèn)知在一定程度上可改善BPSD。臨床資料顯示不論復(fù)方海蛇膠囊單用還是與鹽酸多奈哌齊聯(lián)用，不論是短期療效還是長(zhǎng)期療效，均能顯著改善AD的認(rèn)知功能，復(fù)方海蛇膠囊治療AD的療效與鹽酸多奈哌齊相當(dāng)，起效較鹽酸多奈哌齊快[21]。本研究結(jié)果顯示，研究組SIB評(píng)分較對(duì)照組顯著提高，提示復(fù)方海蛇膠囊與鹽酸多奈哌齊聯(lián)用較單一使用鹽酸多奈哌齊更能改善患者認(rèn)知功能，這也可能是控制BPSD的因素之一。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥不良反應(yīng)發(fā)生率與單一用藥相當(dāng)，癥狀均輕微，經(jīng)相應(yīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，并沒(méi)有因不良事件而致研究患者脫落。

綜上所述，盡管BPSD治療十分困難，補(bǔ)腎化痰代表藥復(fù)方海蛇膠囊聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療BPSD療效優(yōu)于單一應(yīng)用鹽酸多奈哌齊，使患者能夠進(jìn)一步獲益，但是BPSD的控制仍需進(jìn)一步探索。

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Clinical study of reinhartdt and sea cucumber capsule combined with donepezil in treatment of psychological and behavioral symptoms in patients with Alzheimers disease

Objective To study the efficacy and safety of Reinhartdt and sea cucumber capsule (RSC)combined with donepezil on behavioral and psychological symptoms of dementia(BPSD)in patients with Alzheimer's Disease.Methods One hundred and sixty seven patients were randomized into combined group and Donepezil group,and both groups were treated respectively for 12 weeks.The curative effect was evaluated according to SIB and BEHAVE-AD score. Results Compared with the baseline,BEHAVE-AD scores decreased significantly both in the two groups after 12 weeks of treatment(both P＜0.001),but the improvement in the combined treatment group was more obvious than that in Donepezil group(P＜0.01).Among the two groups,SIB score increased significantly only in the combined treatment group(P＜0.001).No obvious adverse reaction occurred in the two groups. Conclusion RSC combined with Donepezil is more effective in treatment of BPSD than single Donepezil.

Reinhartdt and sea cucumber capsule DonepezilAlzheimers disease Psychological and behavioral symptoms

2013-11-21）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)老年精神障礙學(xué)組推薦）

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃（20132A007）

310012 杭州，浙江省立同德醫(yī)院老年科

郭忠偉，E-mail：guozw1977@aliyun.com