周麗 忻霞菲 黃華 覃文 王庭輝 趙寶景

●臨床研究

皮肌炎/多發(fā)性肌炎合并肺間質病變的臨床特征及預后相關因素

周麗 忻霞菲 黃華 覃文 王庭輝 趙寶景

目的 探討皮肌炎/多發(fā)性肌炎（DM/PM）合并肺間質病變（ILD）的臨床特征和預后。 方法 回顧住院診治及門診長期隨訪的141例DM/PM患者的臨床資料及實驗室指標，對PM/DM合并ILD的生存時間、預測因素和預后不良因素進行分析。結果 141例DM/PM患者中合并ILD 42例（29.8%），其1、5、10年生存率分別為76%、66%和57%，中位生存時間為127.3個月。多因素Cox回歸分析得出：合并ILD、年齡＞50歲、聲音嘶啞、低白蛋白血癥、低氧血癥是DM/PM預后不良的獨立危險因素（均P＜0.05）。logistic回歸顯示，低白蛋白血癥、技工手和抗Jo-1抗體與ILD呈正相關（均P＜0.05），成為ILD相關預測因子。急性/亞急性ILD進展快，病死率高（75%）。丙種球蛋白治療與病死率呈負相關（P＜0.05）。 結論 ILD是DM/PM的常見并發(fā)癥，也是影響預后的危險因素。技工手、抗Jo-1抗體和低白蛋白血癥是DM/PM合并ILD的預測因子，低氧血癥是影響ILD預后的不良因素，早期使用丙種球蛋白沖擊治療有助改善預后。

皮肌炎 多發(fā)性肌炎 間質性肺病 預后

炎性肌病（inflammatory myopathies，IM）是一種免疫介導的以侵犯骨骼肌為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，臨床上主要為皮肌炎（dermatomyositis，DM）和多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）。DM/PM?？衫奂叭矶鄠€臟器，其中肺間質病變（interstitial lung disease，ILD）是DM/PM的主要死亡原因之一，5年病死率0～55%[1-2]。筆者通過對141例DM/PM患者進行回顧，分析DM/PM合并ILD的臨床特征，預測DM/PM發(fā)生ILD的相關因子，探討影響ILD患者預后的相關因素，提高對DM/PM合并ILD的認識。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集寧波市第一醫(yī)院1997-01—2012-08住院診治及門診長期隨訪的患者資料共171例，其診斷均符合1975年Bohan和Peter的DM/PM分類標準[3]。去除合并惡性腫瘤25例（包括鼻咽癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤等）、兒童DM/PM 3例、重疊綜合征2例（均為重疊系統(tǒng)性紅斑狼瘡），共收集成人特發(fā)性DM/PM 141例，其中典型DM 100例，PM 23例，無肌病性皮肌炎（amyopathic dermatomyositis，ADM）18例。ADM是DM的一種新類型，它具有特征性的DM皮膚改變而無肌炎表現，血清肌酶不升高，肌電圖及肌肉病理無顯著改變。141例患者中合并ILD 42例（29.8%），男13例，女29例，男∶女為1∶2.2，年齡28～86歲，平均（56.4±13.0）歲。其中DM合并ILD者30例，PM合并ILD者7例，ADM合并ILD者5例。發(fā)病到終點隨訪時間2～228個月，平均（55.2±45.4）個月。采集患者臨床表現[發(fā)熱（T＞37.3℃，除感染外）、Gottron征，眶周紅斑、技工手、吞咽困難、聲音嘶啞、體重減輕、近端肌痛、肌無力、關節(jié)炎]、實驗室檢查[紅細胞沉降率（ESR）、肌酸激酶（CK）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、抗核抗體（ANA）、抗Jo-1抗體、血氣分析]、特殊檢查 [肺高分辨率CT（HRCT）、肺功能]、用藥情況和預后。對所有患者進行門診及電話隨訪(在院死亡者除外)，記錄轉歸。

1.2 納入與排除標準 DM/PM合并ILD的標準：（1）排除其他病因引起的彌漫性間質性肺炎，如感染、心力衰竭、藥物反應等；（2）有干咳、進行性呼吸困難，活動后胸悶氣促，雙肺底部聞及爆裂音；（3）胸部X線或CT（包括HRCT）檢查表現為雙肺網格狀改變、斑片狀滲出、毛玻璃樣病變、肺實變、蜂窩肺；（4）肺功能檢查表現為限制性通氣功能障礙或者彌散功能障礙（低于預計值80%）；（5）外科肺活檢符合間質性肺病。符合第（1）條及另4條中的2條或第（5）條即診斷為DM/PM合并ILD。排除標準：（1）合并其他彌漫性結締組織病的重疊綜合征，繼發(fā)性干燥綜合征除外；（2）合并惡性腫瘤者；（3）兒童DM/PM（發(fā)病年齡≤16歲）。

1.3 ILD分型 根據病情急緩分為4個亞型：（1）急性間質性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）：ILD嚴重，1個月內快速進展為呼吸衰竭。（2）亞急性間質性肺炎（subacute interstitial pneumonia，SIP）：ILD進展較 AIP慢，但呼吸困難在3個月內有明顯進展。（3）慢性間質性肺炎（chronic interstitial pneumonia，CIP）：干咳、勞力性呼吸困難、偶爾出現呼吸衰竭癥狀超過6個月。（4）無癥狀型：胸部影像學和肺功能檢查提示肺間質病變輕微，沒有明顯的臨床表現及爆裂音等體征。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，采用壽命表法、多因素Cox回歸模型分析預后和危險因素，ILD相關的預測因子采用非條件logistic回歸分析，治療藥物和預后的相關性采用Spearman相關分析，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 生存分析 對42例DM/PM合并ILD患者進行生存分析，得出1、5、10年生存率分別為76%、66%和57%，中位生存時間為127.3個月。多因素Cox回歸分析得出合并ILD（OR=2.536，95%CI 1.205-5.335，P=0.014）、年齡＞50歲（OR=1.074，95%CI 1.040-1.109，P=0.000）、聲音嘶啞（OR=5.254，95%CI 1.710-16.142，P=0.004）、低白蛋白血癥（OR=7.619，95%CI 2.378-24.410，P=0.004）是DM/PM預后不良的獨立危險因素。

2.2 合并與未合并ILD兩組患者臨床表現的比較 根據患者是否合并ILD分為合并ILD組42例，未合并ILD組99例。

2.2.1 臨床表現 141例DM/PM患者中發(fā)熱53例，眶周紅斑102例，Gottron征115例，技工手15例，近端肌痛92例，肌無力111例，關節(jié)痛52例，吞咽困難16例，聲音嘶啞9例，體重減輕31例。合并ILD組患者中發(fā)熱、技工手、關節(jié)炎的發(fā)生率明顯高于未合并ILD組，差異有統(tǒng)計學意義，而性別、年齡、眶周紅斑、Gottron征、近端肌痛、肌無力、吞咽困難、聲音嘶啞、體重減輕兩組間的差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表1。

表1 合并與未合并ILD組患者臨床表現比較[例（%）]

2.2.2 實驗室檢查 141例DM/PM患者中ANA陽性38例，抗Jo-1抗體陽性12例。30例患者行血氣分析檢查，發(fā)現低氧血癥（PaO2＜80mmHg）13例，其中Ⅰ型呼吸衰竭9例，Ⅱ型呼吸衰竭1例。所有患者的HRCT檢查結果：條索24例，斑片20例，網格狀陰影20例，毛玻璃樣變18例，絮狀13例，蜂窩狀4例，多為混合性改變。29例患者行肺功能檢查，其中17例（58.9%）結果異常，主要表現為限制性通氣功能障礙和（或）彌散功能障礙、肺活量（VC）和殘氣量（RV）減少、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/VVC）正?；蛟黾?，一口氣彌散量（TLCO/SB）和彌散率（TL-CO/VA）＜正常值80%。由于部分重癥患者無法耐受肺功能檢測，故未對其進一步分析。合并ILD組中的抗Jo-1抗體陽性的發(fā)生率明顯高于未合并ILD組，而白蛋白、CK水平顯著低于未合并ILD組，差異均有統(tǒng)計學意義；但ESR、ALT、AST、球蛋白、LDH、ANA兩組間的差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表2。

表2 合并與未合并ILD組患者實驗室檢查結果比較

2.2.3 預測因子 對合并ILD組與未合并ILD組間有明顯差異的指標（發(fā)熱、技工手、關節(jié)炎、白蛋白、CK、抗Jo-1抗體）進行非條件logistic回歸分析，結果顯示技工手（OR=3.888，95%CI 1.084-13.942，P=0.037）、低白蛋白血癥（OR=2.958，95%CI 1.233-7.092，P=0.015）和抗Jo-1抗體（OR=4.439，95%CI 1.078-18.272，P=0.039）與ILD呈正相關，是ILD相關預測因子。

2.3 影響ILD的預后因素分析

2.3.1 死亡與非死亡患者臨床指標的比較 根據患者是否死亡將DM/PM合并ILD患者分為死亡組15例與非死亡組27例，死亡組患者中低氧血癥、抗Jo-1抗體、ANA陽性、低白蛋白血癥的發(fā)生率顯著高于非死亡組，CK水平明顯低于非死亡組，差異均有統(tǒng)計學意義，而性別、發(fā)熱、Gottron征、近端肌痛、肌無力、關節(jié)炎、AST、LDH等差異均無統(tǒng)計學意義，詳見表3。多因素Cox回歸分析顯示出現低氧血癥是預后不良的獨立危險因素（OR=16.572，95%CI 3.238-84.817，P=0.001），13例出現低氧血癥的患者中10例死于呼吸衰竭（76.9%），詳見表4。

2.3.2 肌病類型與預后 合并ILD患者中DM 30例，死亡14例；PM 7例，無死亡患者；ADM 5例，死亡1例，其中DM合并ILD組預后與PM合并ILD組的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），ADM合并ILD與DM或PM合并ILD組間的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表3 ILD死亡與非死亡組患者臨床指標比較[例（%）]

表4 多因素Cox回歸模型分析預后不良的獨立危險因素

2.3.3 ILD亞型與預后 42例ILD患者中，A/SIP 8例，死亡6例；CIP 20例，死亡8例；無癥狀型ILD 14例，死亡1例，詳見表5。A/SIP中DM 6例，ADM 2例，肺部癥狀的出現與肺外癥狀的首發(fā)時間一致，均表現為進行性呼吸困難、低氧血癥。HRCT檢查結果提示，該類患者早期為毛玻璃狀、斑片狀陰影，伴不同程度的纖維化，后期纖維化程度迅速進展、惡化，呈現彌漫性改變。PM多為CIP和無癥狀ILD，無A/SIP發(fā)生。

表5 ILD亞型與肌病類型（例）

2.3.4 治療藥物與預后 42例DM/PM合并ILD患者中死亡15例（35.7%），其余患者經治療后臨床表現、實驗室檢查和（或）肺功能均有不同程度改善。死因為合并肺部感染出現呼吸衰竭13例（86.7%），心力衰竭1例（6.7%），中毒性休克1例（6.7%）。給予大劑量甲基強的松龍針（240～500mg/d×3d）沖擊5例，包括A/SIP 4例，CIP 1例，其他為潑尼松1～2mg/kg治療。沖擊治療后死亡4例（80%）,3例因肺間質病變進展合并肺部混合感染難以控制死亡，1例因心力衰竭死亡。治療初期即聯合使用靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）11例，包括A/SIP 5例，CIP 4例，無癥狀ILD 2例，僅1例AIP死亡（9%）。免疫抑制劑主要為環(huán)磷酰胺（共11例，死亡3例）和環(huán)孢霉素A（共9例，死亡1例）。有1例SIP患者經阿達木單抗（40mg，2次/周）治療后肺部病變明顯吸收好轉。治療半年后18例復查肺部HRCT，13例病變有好轉，5例無明顯變化。Spearman相關分析顯示大劑量激素沖擊與病死率成正相關（r=0.340，P=0.028），IVIG治療與病死率成負相關（r=-0.331，P=0.032），而環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素A與預后無明顯相關（r=-0.067、-0.268，均P＞0.05）。

3 討論

DM/PM合并ILD的發(fā)生率約26%～64%[4-5]，本組PM/DM合并ILD發(fā)生率為29.8%，與文獻報道一致。ILD是DM/PM重要的系統(tǒng)損害，可以引起呼吸衰竭、繼發(fā)性肺動脈高壓、肺源性心臟病等[6]，合并ILD是DM/ PM患者預后不良的獨立危險因素，其死亡風險增加2.536倍，故對該合并癥要予以重視，筆者建議對DM/ PM的患者及早行肺部影像學檢查明確肺部病變情況，有利于早期治療，改善預后。

本研究提示有技工手、抗Jo-1抗體和低蛋白血癥的DM/PM患者合并ILD的風險分別增加3.888、4.439和1.233倍。通常認為抗Jo-1抗體與DM/PM的ILD關系密切，其陽性患者ILD的發(fā)生率高達50%～75%[5]?？笿o-1抗體滴度與ILD的發(fā)生和病情嚴重程度有關[7]，動態(tài)觀察其血清滴度有助于判斷ILD的預后。血清白蛋白水平反映（負性）炎癥反應的程度和患者一般情況（尤其是營養(yǎng)狀況）的好壞[8]，低白蛋白血癥不僅是DM/PM預后不良的獨立危險因素，也是DM/PM合并ILD的預測因子，故對于出現低白蛋白血癥患者應予以足夠的重視。國內有報道稱[9]，Gottron征陽性的DM患者伴發(fā)ILD的可能性小，且病情輕，但本組資料中未顯示Gottron征與ILD的相關性，期間原因仍需進一步探討。

DM/PM合并ILD患者的肺功能主要表現為限制性通氣功能障礙和彌散功能減低，晚期以Ⅰ型呼吸衰竭為主。低氧血癥是影響DM/PM合并ILD預后的獨立危險因素，存在低氧血癥的患者死亡風險增加14.925倍。對于有癥狀的合并ILD患者建議早期行血氣分析，若出現低氧血癥則需提高警惕。Takada等[10]曾根據合并ILD的 DM/PM患者對糖皮質激素治療的反應分為治療敏感組和抵抗組，發(fā)現抵抗組CK降低，AST升高，CK/AST可作為衡量預后的指標，其值低的患者預后不良。本組資料中CK水平在合并ILD組和未合并ILD組間及合并ILD的死亡組和非死亡組間均有統(tǒng)計學差異，但非條件logistic回歸分析顯示CK水平不能成為ILD的預測因子，也未發(fā)現CK/AST與預后的相關性。而Marie等[1]卻發(fā)現CK水平在合并ILD組和未合并ILD組間的差異無統(tǒng)計學意義，分析可能與樣本量及入組人群有關。由于病例數有限，未能進一步按各肌病類型行分層分析，故CK水平與ILD發(fā)病和預后的相關性尚待進一步研究。

本研究發(fā)現，與PM合并ILD相比，DM合并ILD患者病情重，療效差，病死率高，與Yamasaki[4]報道一致，可能與DM患者中存在抗CADM-140抗體這一預后不良標記物有關[11]。ILD分型中A/SIP起病急，肺部癥狀發(fā)生早，進展快，低氧血癥發(fā)生率高，激素治療效果差，肺部病理主要表現為彌漫性肺泡損害，可于短期內出現肺間質纖維化，病死率高（75%）；CIP和無癥狀ILD相對進展緩慢，以尋常型間質性肺炎（UIP）和非特異性間質性肺炎（NSIP）的病理表現為主，有報道其3年生存率和不合并ILD的DM/PM患者相似[12]。此外，肺部感染也是導致死亡的重要因素，特別是隨著病程的延長，長期使用糖皮質激素和免疫抑制劑，極易合并多種病原菌混合感染。多數患者后期處于感染和病情進展的惡性循環(huán)中，最終呼吸衰竭，因此預防和治療肺部感染也是影響預后的重要措施。

DM/PM合并ILD的治療目前尚無統(tǒng)一確定有效的方法，總體預后不理想。IVIG治療DM/PM肌炎、皮疹的療效已受肯定[13]，但用于治療ILD仍以小范圍報道為主，病例數較少。近期Suzuki等[14]用IVIG 0.4 mg/kg靜脈滴注5d治療難治性DM/PM合并A/SIP安全有效，建議把IVIG從補救治療的地位升至為DM/PM合并ILD患者的一線治療藥物。Bakewell等[2]報道1例66歲的DM/PM合并ILD患者，在強的松60mg/d等常規(guī)治療療效不佳的情況下每月靜脈滴注IVIG 2mg/kg，共3個月，得以持續(xù)臨床緩解2年，一氧化碳彌散量（DLCO）由預計值的35%升至55%。本研究中顯示IVIG與DM/PM合并ILD患者的死亡負相關，5例早期應用中等劑量激素聯合IVIG的A/SIP患者僅1例死亡，而4例應用大劑量激素沖擊的A/SIP患者除1例死于心力衰竭外，其余3例均死于肺部感染、呼吸衰竭。考慮IVIG不僅有對ILD的治療作用，還有一定的抗感染保護作用，而過度免疫抑制則增加感染風險且不利于感染的控制，故推薦對A/SIP患者盡早使用IVIG治療，以期改善預后。但由于總體病例數少，IVIG的治療地位仍需進一步論證。近年來也有研究發(fā)現細胞因子TNF-α在DM/PM疾病發(fā)病過程中有重要作用，使用TNF-α阻滯劑對這類患者可能有效[15]。本研究中有1例SIP經阿達木單抗治療后好轉，但現階段對該治療方案仍存爭議，有待進一步循證醫(yī)學檢驗。無癥狀的ILD患者肺部以輕度的小葉間隔增厚、條索狀、網格狀改變等表現為主，進展慢，預后好，應避免不必要的過度治療。

綜上所述，ILD是DM/PM的常見并發(fā)癥，也是影響預后的危險因素。前期治療經驗提示不宜對DM/PM合并ILD患者采用大劑量激素沖擊等過度免疫抑制治療，建議選擇IVIG等免疫支持，爭取幫助患者度過A/SIP階段，延緩肺間質纖維化的出現，改善預后，提高生存率及生活質量。

[1]Marie I,Hatron P Y,Dominique S,et al.Short-term and long-term outcomes of interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis:a series of 107 patients[J].Arthritis Rheum,2011,63(11): 3439-3447.

[2]Bakewell C J,Raghu G.Polymyositis associated with severe interstitial lung disease:remission after three doses of IV immunoglobulin[J].Chest,2011,139(2):441-443.

[3]Bohan A,Peter J B.Polymyositis and Dermatomyositis[J].N Engl J Med,1975,292(7):344-347.

[4]Yamasaki Y,Yamada H,Ohkubo M,et al.Longterm survival and associated risk factors in patients with adult-onset idiopathic inflammatory myopathies and amyopathic dermatomyositis:experience in a single institute in Japan[J].J Rheumatol,2011,38(8): 1636-1643.

[5]Connors G R,Christopher-Stine L,Oddis C V,et al.Interstitial lung disease associated with the idiopathic inflammatory myopathies:what progress has been made in the past 35 years[J]? Chest,2010,138(6):1464-1474.

[6]Chen I J,Jan Wu Y J,Lin C W,et al.Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis[J].Clin Rheumatol,2009,28(6): 639-646.

[7]Stone K B,Oddis C V,Fertig N,et al.Anti-Jo-1 antibody levels correlate with disease activity in idiopathic inflammatory myopathy [J].Arthritis Rheum,2007,56(9):3125-3131.

[8]葉霜,黃文群,吳美芳,等.以急進性肺間質病變?yōu)橥怀霰憩F的無肌炎的皮肌炎[J].中華風濕病學雜志,2006,10(9):527-533.

[9]阮晨曦,鄭捷.皮肌炎患者Gottron皮疹與肺間質病變[J].中華皮膚科雜志,2009,42(1):19-21.

[10]Takada T,Suzuki E,Nakano M,et al.Clinical features of polymyositis/dermatomyositis with steroid-resstant interstitial lung disease[J].Intern Med,1998,37(8):669-673.

[11]Nakashima R,Mimori T.Clinical and pathophysiological significance of myositis-specific and myositis-associated autoantibodies[J].Int J Clin Rheumatol,2010,5(5):523-536.

[12]Won Huh J,Soon Kim D,Keun Lee C,et al.Two distinct clinical types of interstitial lung disease associated with polymyositis-dermatomyositis[J].Respir Med,2007,101(8):1761-1769.

[13]Cherin P,Pelletier S,Teixeira A,et al.Results and long-term followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic,refractory polymyositis:an open study with thirty-five adult patients[J].Arthritis Rheum,2002,46(2):467-474.

[14]Suzuki Y,Hayakawa H,Miwa S,et al.Intravenous immunoglobulin therapy for refractory interstitial lung disease associated with polymyositis/dermatomyositis[J].Lung,2009,187(3):201-206.

[15]Keystone E C.The utility of tumour necrosis factor blockade in orphan disease[J].Ann Rheum Dis,2004,63:79-83.

Clinical features of dermatomyositis/polymyositis complicated with interstitial lung disease

Objective To review the clinical characteristics and prognosis of dermatomyositis(DM)and polymyositis(PM) complicated with interstitial lung disease(ILD). Methods The clinical and laboratory data were collected from 141 patients with DM or PM admitted to Ningbo First Hospital from January 1997 to August 2012．The survival,predicting and prognostic factors of PM/DM patients complicated with ILD were analyzed retrospectively.Results Forty-two out of 141 DM/PM patients were complicated with ILD(29.8%)．The 1,5,10-years survival rates were 76%,66%and 57%,respectively,with a median survival time of 127.3 months.The presence of clinical ILD and the hyoxemia were the risk factors for DM/PM (OR=2.536,95%CI 1.205-5.335, P=0.014 and OR=16.572,95%CI 3.238-84.817,P=0.001,respectively).Logistic regression showed that anti-Jo-1 antibody,mechanic's hand and hypoproteinemia were positively correlated with ILD in DM/PM．DM/PM complicated by acute or subacute interstitial pneumonia progressed rapidly with a high mortality(75%).Treatment with intravenous immuuoglobulin was negatively correlated with mortality in DM/PM-ILD patients(r=-0.331,P=0.032).Conclusion ILD is a common complication of DM/PM and is also a prognostic factor.The DM/PM patients with anti-Jo-1 antibody,mechanic's hand and hypoproteinemia tend to complicate with ILD．Hyoxemia is a risk factor of poor prognostic in patients with DM/PM-ILD.Early immuuoglobulin treatment might improve the prognosis of DM/PM-ILD.

Dermatomvositis Polymyositis Interstitial lung disease Prognosis

2013-07-16）

（本文編輯：嚴瑋雯）

（本文由浙江省醫(yī)學會風濕病學分會推薦）

315010 寧波市第一醫(yī)院風濕科

忻霞菲，E-mail：xinxiafei0827@163.com