鄭水紅 許毅

首發(fā)腦梗死患者認(rèn)知功能與1H-MRS的相關(guān)性研究

鄭水紅 許毅

目的 探討首發(fā)腦梗死患者認(rèn)知功能與左前額葉白質(zhì)氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）、日常生活能力量表（ADL）的關(guān)系。方法 對(duì)38例首發(fā)腦梗死患者在發(fā)病1周內(nèi)、3個(gè)月末、6個(gè)月末檢測(cè)左前額葉白質(zhì)1H-MRS中的氮-乙酰門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酐（Cr），同時(shí)進(jìn)行中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）、ADL評(píng)分。按MoCA結(jié)果分為腦梗死后血管性認(rèn)知功能損害（VCI）組、正常組、變化組，分析3組間各時(shí)間點(diǎn)1H-MRS（Cho、Cho/Cr、NAA、NAA/Cr）、ADL的差異。 結(jié)果 3個(gè)月末VCI組與變化組各1H-MRS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），VCI組與正常組各1H-MRS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）；6個(gè)月末VCI組與正常組、變化組各1H-MRS差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）。1周內(nèi)、3個(gè)月末VCI組與正常組的ADL評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）；3個(gè)月末VCI組與變化組的ADL評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；6個(gè)月末VCI組與變化組、正常組ADL評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。 結(jié)論 首發(fā)腦梗死后VCI患者左前額葉白質(zhì)1H-MRS出現(xiàn)變化，3個(gè)月末的1H-MRS對(duì)VCI的轉(zhuǎn)變有預(yù)測(cè)價(jià)值。

腦梗死 血管性認(rèn)知功能損害 磁共振波譜 日常生活能力量表 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)測(cè)量表

腦梗死后認(rèn)知功能損害的發(fā)生率可達(dá)62.6%[1]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，并增加病死率[2]。有學(xué)者提出腦梗死對(duì)公共健康的重要性及在癡呆中的作用被低估，針對(duì)腦梗死的預(yù)防和治療措施可能會(huì)降低臨床癡呆的患病率[3]。若能對(duì)不同轉(zhuǎn)歸的血管性認(rèn)知功能損害（VCI）患者進(jìn)行早期分辨，則可以采用不同的治療策略。由于腦白質(zhì)主要是由穿支動(dòng)脈供血，側(cè)支循環(huán)較少，腦白質(zhì)區(qū)易受缺血的影響，因此，腦梗死患者的腦白質(zhì)病變普遍存在。既往研究證實(shí)半球前部-額葉白質(zhì)損害對(duì)認(rèn)知功能的影響最大[4]，而左側(cè)半球的功能與大多數(shù)神經(jīng)心理測(cè)試水平相關(guān)，同時(shí)額葉白質(zhì)氫質(zhì)子磁共振波譜（1HMRS）中的氮-乙酰門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酐（Cr）與認(rèn)知功能相關(guān)[5]。筆者對(duì)首發(fā)腦梗死患者的左前額葉白質(zhì)1H-MRS的變化及其與認(rèn)知功能和生活質(zhì)量改變的關(guān)系進(jìn)行觀察，探討1H-MRS作為腦梗死患者在認(rèn)知方面的預(yù)后轉(zhuǎn)歸評(píng)價(jià)的可能性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2009-06—2011-04在金華市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次因腦梗死住院的患者共38例，男23例，女15例，年齡42～71歲，平均（52.12±8.70）歲；平均受教育年限（9.5±5.1）年；平均病程時(shí)間（2.1±0.8）d。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第4屆全國(guó)腦血管疾病會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)的首次腦梗死（病程在1周內(nèi)）[6]；（2）發(fā)病前無認(rèn)知功能下降或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。唬?）無嚴(yán)重失語，不影響量表的評(píng)估；（4）患者為右利手；（5）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血；（2）持續(xù)意識(shí)不清＞7d；（3）伴隨中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病并影響認(rèn)知功能下降評(píng)分；（4）伴隨有內(nèi)科疾病并判定可能影響生存；（5）精神障礙或家族史陽性者；（6）酒精依賴；（7）MRI檢查禁忌證。

1.2 方法 分別對(duì)腦梗死患者發(fā)病1周內(nèi)、3個(gè)月末、6個(gè)月末時(shí)測(cè)定左前額葉白質(zhì)1H-MRS中的NAA、Cho、Cr的絕對(duì)值及相對(duì)值，同時(shí)進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表[7]（MoCA）、日常生活能力量表[8]（ADL）評(píng)分。

1.2.1 數(shù)據(jù)采集及分析 采用GE公司的Signa 1.5T HDX型超導(dǎo)型磁共振儀,梯度場(chǎng)23mT/m，切換率120T/（m·s），8通道頭顱線圈。利用工作站圖像后處理的Functool軟件包完成數(shù)據(jù)分析。

1.2.1.1 常規(guī)掃描 矢狀位T1WI自旋回波序列，掃描序列T1加權(quán)（TR 1 415ms、TE 27ms、TI 740ms），T2加權(quán)（TR 3 800ms、TE 105ms），F(xiàn)LAIR（TR 8 402ms、TE 127ms、TI 2 100ms），DWI（TR 6000ms、TE 98ms），掃描層厚5mm，間隔0.5mm，矩陣256×192。層厚5mm，間距0.5mm。

1.2.1.2 波譜掃描 采用單體素波譜掃描，使用Probe 2000單體素1H-MRS軟件包。將MRS的感興區(qū)放置在左前額葉白質(zhì)（圖1），盡量避開骨骼、腦溝、脂肪區(qū)，防止腦脊液的干擾影響測(cè)量MRS額葉定位圖。其容積恒定為lcm。掃描前機(jī)器自動(dòng)勻場(chǎng)，CHESS水抑制，STEAM定域；PRESS序列，TR 1 000ms，TE 144ms，層厚8mm，間隔2mm，視野24cm×24cm，矩陣128×128，掃描時(shí)間5min。

圖1 波譜感興趣區(qū)

圖2 感興趣區(qū)的波譜圖

1.2.1.3 數(shù)據(jù)分析 各代謝物的化學(xué)移位分別是：NAA：1.97，Cho：3.11，Cr：2.93。軟件包自動(dòng)測(cè)出每個(gè)代謝物的信率比（SMR）下面積（圖2），測(cè)得NAA/Cr、Cho/Cr比值。1H-MRS由1位有經(jīng)驗(yàn)的本院放射科醫(yī)師進(jìn)行，并經(jīng)3位有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師讀片確認(rèn)。

1.2.2 MoCA量表 包括視空間執(zhí)行能力、命名、記憶、注意力、語言流暢、抽象思維、延遲思維、定向力等方面的評(píng)估，共30分。受試者教育年限小于或等于12年者，在測(cè)試結(jié)果上加1分，≥26分為正常，測(cè)評(píng)時(shí)間不超過10min，在發(fā)病1周內(nèi)、3個(gè)月末、6個(gè)月末分別進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)VCI專家共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，在6個(gè)月末分為3組：3個(gè)時(shí)間點(diǎn)MoCA總分均＜26分患者為VCI組；3個(gè)時(shí)間點(diǎn)MoCA總分均≥26分患者為正常組；發(fā)病1周內(nèi)或3個(gè)月末MoCA總分＜26分，在6個(gè)月末MoCA總分≥26分的患者為變化組。由1位經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師進(jìn)行認(rèn)知功能損害的評(píng)定，并對(duì)患者進(jìn)行ADL的評(píng)價(jià)，采用單盲方法評(píng)定，結(jié)果為VCI組13例，變化組14例，正常組11例。

1.2.3 ADL評(píng)分 總分最低14分，為完全正常；＞16分有不同程度的功能下降，最高為56分。單項(xiàng)分1分為正常，2～4分為功能下降。凡有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上≥3分，或總分≥22分，為功能有明顯障礙。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。各組1HMRS值、MoCA值、ADL值采用Kolmogorov-Smirnov法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)均符合正態(tài)性分布，采用表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，并采用偏相關(guān)分析方法研究?jī)勺兞恐g的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 1周內(nèi)各組1H-MRS、ADL評(píng)分的比較 見表1。

由表1可見，1周內(nèi)各組間1H-MRS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。ADL評(píng)分VCI組與正常組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而VCI組與變化組、變化組與正常組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 3個(gè)月末各組1H-MRS、ADL評(píng)分的比較 見表2。

由表2可見，3個(gè)月末VCI組與變化組NAA、NAA/Cr、Cho、Cho/Cr的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；VCI組與正常組Cho、Cho/Cr、NAA、NAA/Cr的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但變化組與正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VCI組ADL評(píng)分與變化組、正常組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而變化組與正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 1周內(nèi)各組1H-MRS、ADL評(píng)分的比較

2.3 6個(gè)月未各組1H-MRS、ADL評(píng)分的比較 見表3。

表2 3個(gè)月末各組1H-MRS、ADL評(píng)分的比較

表3 6個(gè)月末各組1H-MRS、ADL評(píng)分的比較

由表3可見，6個(gè)月末時(shí)VCI組與變化組、正常組NAA、NAA/Cr、Cho、Cho/Cr差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而變化組與正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。VCI組與變化組、正常組ADL評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而變化組與正常組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 VCI組患者1周內(nèi)、3個(gè)月末、6個(gè)月末左前額葉各代謝物與MoCA的相關(guān)性分析 1周內(nèi)VCI組患者M(jìn)oCA與左前額葉NAA、Cho、NAA/Cr、Cho/Cr無相關(guān)（r=-0.212、0.029、-0.350、0.031，均P＞0.05）。3個(gè)月末VCI組患者左前額葉Cho與MoCA呈負(fù)相關(guān)（r=-0.724，均P＜0.05），6個(gè)月末VCI組患者左前額葉Cho與MoCA呈負(fù)相關(guān)（r=-0.702，均P＜0.05）。

2.5 VCI組患者1周內(nèi)、3個(gè)月末、6個(gè)月末左前額葉各代謝物與ADL的相關(guān)性分析 1周內(nèi)VCI組患者ADL與左前額葉NAA、Cho、NAA/Cr、Cho/Cr無相關(guān)（r= 0.091、0.348、-0.269、0.057，均P＞0.05）。3個(gè)月末VCI組患者左前額葉NAA、NAA/Cr與ADL呈正相關(guān)（r= 0.756、0.683，均P＜0.05）。6個(gè)月末VCI組患者左前額葉NAA、NAA/Cr與ADL呈正相關(guān)（r=0.614、0.523，均P＜0.05）。

3 討論

我國(guó)目前有700余萬缺血性卒中患者，每年的新發(fā)病例為150萬～200萬[10]。VCI是指與血管性原因相關(guān)的認(rèn)知障礙，是一個(gè)反應(yīng)腦血管病對(duì)于認(rèn)知損害效應(yīng)的現(xiàn)代概念[11]，其范圍包括早期認(rèn)知下降到晚期的癡呆。對(duì)VCI的最早階段通常稱為非癡呆的血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）。有研究報(bào)道VCIND轉(zhuǎn)化為癡呆的比例為40%[12]，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)多認(rèn)知領(lǐng)域障礙VCI可能是一種可逆的病變[13]。由于腦梗死在急性期存在一系列“瀑布樣”神經(jīng)和血管損傷，像溶栓一樣，對(duì)腦梗死后認(rèn)知功能下降患者也可能存在治療的時(shí)間窗[14]。有學(xué)者呼吁應(yīng)將VCI的防治工作提前到卒中發(fā)生時(shí),甚至卒中發(fā)生前,從而最大程度地降低認(rèn)知功能損害[8]。因此，應(yīng)盡早鑒別出不同的患者以便采用不同的治療方法。

由于在診斷中，對(duì)認(rèn)知障礙敏感性的判定意義遠(yuǎn)大于特異性，且靳慧等[15]、孫云闖等[7]、周華等[16]研究發(fā)現(xiàn)MoCA的敏感性顯著高于簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）。因此，本研究中采用中文版MoCA作為認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)量表，以25/26分作為分界值。前額葉富含與其他大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)下區(qū)的傳人和傳出纖維，其功能的缺損被認(rèn)為是精神異常的病理生理基礎(chǔ)。既往研究證實(shí)半球前部-額葉白質(zhì)損害對(duì)認(rèn)知功能的影響最大[14]。Ross等[5]認(rèn)為左側(cè)半球與大多數(shù)神經(jīng)心理測(cè)試更相關(guān)，因此本研究選擇左前額葉白質(zhì)為感興趣區(qū)。

1H-MRS技術(shù)作為一種無創(chuàng)傷性檢測(cè)活體器官內(nèi)生化物質(zhì)的檢查方法已經(jīng)受到研究者的重視且應(yīng)用廣泛[17]。目前在大多數(shù)1H-MRS的研究中主要檢測(cè)NAA、Cho和Cr在局部腦組織中的濃度。NAA主要在神經(jīng)元線粒體內(nèi)合成，存在于神經(jīng)元細(xì)胞及其軸突內(nèi)，是神經(jīng)元軸索密度和異型性的標(biāo)志物，一般認(rèn)為，灰質(zhì)NAA水平反映了神經(jīng)元缺失和代謝狀態(tài)的改變，白質(zhì)內(nèi)NAA濃度減低反應(yīng)軸索損傷[18]。而Cho的主要成分為游離膽堿、甘油磷酸膽堿及磷酸膽堿，主要反映腦內(nèi)總膽堿量。膽堿與細(xì)胞膜磷脂的分解和合成有關(guān)，同時(shí)參與細(xì)胞膜和髓鞘的構(gòu)成，并且是神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的前體。鞘磷脂分解或者細(xì)胞數(shù)目的增加可以引起Cho含量的增高。乙酰膽堿為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，是情緒紊亂的病理生理基礎(chǔ)，影響記憶、認(rèn)知和精神狀態(tài)。Cr為腦能量代謝的標(biāo)記物，在不同年齡和疾病中相對(duì)恒定[19]，因此臨床上常被用于波譜學(xué)中的內(nèi)參照物質(zhì)。

本研究結(jié)果顯示，隨著時(shí)間的推移，腦梗死患者各波譜值出現(xiàn)變化，Cho、Cho/Cr變化更明顯。1H-MRS 1周內(nèi)無差異，3個(gè)月時(shí)VCI組與變化組各1H-MRS的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），VCI組與正常組Cho、Cho/Cr、NAA、NAA/Cr差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05）；6個(gè)月時(shí)VCI組與正常組、變化組Cho、Cho/Cr、NAA、NAA/Cr差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05），可能是因Cho能反映總膽堿含量，而膽堿富含于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生及脫髓鞘改變時(shí)可見增高。NAA不僅僅反應(yīng)神經(jīng)元的活動(dòng)，同時(shí)也反應(yīng)髓鞘的合成或維持。NAA數(shù)值的降低提示神經(jīng)元活動(dòng)的下降或神經(jīng)脫髓鞘或兩者皆有[4]。腦血管病變伴隨的能量代謝障礙導(dǎo)致Cr降低，但NAA下降更多。因?yàn)镃r降低,也使Cho/Cr升高，而早期輕、中度腦白質(zhì)病變可能不會(huì)影響NAA、Cho的變化。能量代謝標(biāo)記物NAA的下降及Cho的升高可以較早的提示前額葉皮質(zhì)環(huán)路的破壞，此環(huán)路對(duì)認(rèn)知功能是重要的，而中風(fēng)患者有可能影響此環(huán)路[4]。Ross等[5]、Herminghaus等[20]研究結(jié)果提示額葉白質(zhì)的波譜值與認(rèn)知功能相關(guān)，而本研究結(jié)果則說明早期左前額葉白質(zhì)波譜的變化對(duì)VCI患者的轉(zhuǎn)歸有提示意義。ADL評(píng)分在1周內(nèi)、3個(gè)月末VCI組與正常組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01或0.05），3個(gè)月末VCI組與變化組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），6個(gè)月末VCI組與變化組、正常組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。筆者推測(cè)ADL的下降使患者活動(dòng)范圍縮小，因?yàn)橥饨缃佑|減少，接受的信息量下降，大腦運(yùn)用減少，造成大腦廢用性衰退，與認(rèn)知障礙相關(guān)。廖小平等[21]也發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能缺損減退嚴(yán)重者更易患認(rèn)知功能損害。本研究中VCI患者3、6個(gè)月末左前額葉Cho與MoCA均呈負(fù)相關(guān)，可能是因3個(gè)月末額葉神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生及脫髓鞘改變，Cho相應(yīng)增高，影響患者的認(rèn)知功能；而3、6個(gè)月末NAA、NAA/Cr與ADL均呈正相關(guān)，考慮白質(zhì)內(nèi)NAA濃度減低，反應(yīng)了軸索損傷[18]，影響日常生活功能。綜上所述，筆者認(rèn)為首發(fā)腦梗死患者3個(gè)月時(shí)1H-MRS對(duì)VCI患者的轉(zhuǎn)歸有預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)早期進(jìn)行認(rèn)知功能損害的干預(yù)有指導(dǎo)意義。

但本研究還存在不足：（1）MoCA＜26分作為認(rèn)知損害的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于我國(guó)腦梗死認(rèn)知障礙患者這一截面是否適用尚無明確結(jié)論。（2）部分患者后期出現(xiàn)的情感障礙及依從性等因素可能對(duì)此研究有影響。（3）本研究的樣本量較小，結(jié)果有待大樣本研究證實(shí)。因此，本研究將進(jìn)行如下研究：（1）擴(kuò)大樣本量，對(duì)這些患者進(jìn)行隨訪，了解腦梗死后患者1H-MRS及認(rèn)知功能動(dòng)態(tài)變化過程及相關(guān)性。（2）進(jìn)一步觀察MoCA量表在篩查急性腦梗死后認(rèn)知功能受損方面的靈敏度、特異性。（3）設(shè)立對(duì)照組，作為急性缺血性腦血管病患者腦梗死前認(rèn)知狀態(tài)的參照標(biāo)準(zhǔn)，從而真正進(jìn)一步了解腦梗死前后患者的認(rèn)知變化情況。

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Correlation of1H-MRS findings with cognition function in patients with first cerebral infarction

Objective To investigate the correlation of proton magnetic resonance spectroscopy(1H-MRS)findings in the left frontal white matter with cognition function and ability of daily life(ADL)in patients with first cerebral infarction. Methods Thirty eight patients with first cerebral infarction(onset within 7d)were enrolled in this study.1H-MRS in left frontal white matter was performed and N-acetyl aspartic acid(NAA),choline(Cho),creatinine(Cr)were documented;Montreal Cognitive Assessment(Mo-CA）and ADL assessment were conducted within the 1st week and repeated at 3 and 6 months after onset.MoCA results were classified as vascular cognitive impairment(VCI),normal cognition and changed cognition.The correlation of1H-MRS findings (Cho,Cho/Cr,NAA,NAA/Cr)with ADL,was analyzed in 3 groups at different time points. Results There were significant differences in1H-MRS findings between VCI and normal,changed cognition groups both at 3 months and 6 months after cerebral infarction(P＜0.01 or 0.05).There were significant differences in ADL scores between the VCI group and normal group both within 7d and at 3 months and 6 months after onset(P＜0.01 or 0.05);there was significant difference in ADL scores between the VCI group and changed group at 3 months and 6 months after onset(P＜0.05 or 0.01). Conclusion1H-MRS can demonstrate changes in the left frontal white matter and also predict the transition of VCI for patients with first cerebral infarction and vascular cognition impairment.

Cerebral infarction Vascular cognitive impairment Magnetic resonance spectroscopy Ability of daily life Montreal cognitive assessment

2013-03-22）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科（鄭水紅為金華市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科在職研究生）

許毅，E-mail：xuyizju@163.com