鄔秀娣 張振 陳勇 謝斌華 干敏芝 黃嫻倩 劉磊

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白6和鐵調(diào)素與貧血的關(guān)系

鄔秀娣 張振 陳勇 謝斌華 干敏芝 黃嫻倩 劉磊

目的 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者骨形態(tài)發(fā)生蛋白6(BMP-6)和鐵調(diào)素(Hepc)與貧血的關(guān)系。 方法 采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定99例RA患者、19例系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者、40例健康志愿者的血清BMP-6、Hepc水平,同時(shí)檢測(cè)RA患者的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白水平（HGB）、白細(xì)胞介素6(IL-6)、血清鐵（SI）、血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）、鐵蛋白（SF），分析比較RA組與SLE組和健康對(duì)照組、RA患者貧血組與非貧血組、慢性病性貧血（ACD）與慢性病伴缺鐵性貧血（IDA+ACD）組間及不同疾病活動(dòng)度組間BMP-6、Hepc和其他貧血相關(guān)指標(biāo),以及RA患者血清BMP-6和Hepc水平與其他因素間的相關(guān)性。結(jié)果 RA患者貧血發(fā)生率為59.6%，其中ACD占52.5%,IDA+ACD占47.5%。血清BMP-6和Hepc水平在RA患者中明顯升高，與SLE組、健康對(duì)照組的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。RA貧血組的IL-6水平及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28）較非貧血組均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而兩者SI、SF、BMP-6和Hepc水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；RA伴ACD患者的血清SF、Hepc、BMP-6水平及DAS28評(píng)分均明顯高于RA伴IDA+ACD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。DAS28＞5.1的RA疾病高度活動(dòng)組血清BMP-6及Hepc較DAS28評(píng)分≤5.1的疾病非高度活動(dòng)組明顯升高，而HGB水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。RA患者的血清BMP-6與Hepc水平呈正相關(guān)（P＜0.01），且兩者均與IL-6、DAS28呈正相關(guān)（P＜0.05），BMP-6還與SI呈正相關(guān)（P＜0.05）。 結(jié)論 RA患者貧血類型以ACD為主，其血清BMP-6和Hepc水平均明顯升高，在伴ACD或疾病高度活動(dòng)的RA患者中升高尤其明顯，且互相關(guān)系密切，說(shuō)明BMP-6和Hepc水平異常正是誘導(dǎo)RA患者發(fā)生ACD的主要因素之一，兩者可能可以作為RA患者ACD治療的靶點(diǎn)，其在RA中的作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究探索。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 鐵調(diào)素 骨形態(tài)發(fā)生蛋白6 貧血

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的全身性慢性炎癥性疾病,貧血為RA患者中最常見的關(guān)節(jié)外癥狀之一，發(fā)生率在30%～60%。RA患者合并嚴(yán)重的貧血時(shí)可加重全身癥狀及關(guān)節(jié)功能障礙,從而影響預(yù)后。目前，已有許多研究都提示RA貧血的發(fā)病機(jī)制可能不同于普通貧血[1]。鐵調(diào)素（hepcidin，Hepc）是2000年發(fā)現(xiàn)的鐵代謝調(diào)節(jié)因子，與貧血關(guān)系十分密切[2]；骨形態(tài)發(fā)生蛋白-6（bone morphogenetic protein-6，BMP-6）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的一員[3]，有研究提示其通過(guò)對(duì)Hepc的調(diào)節(jié)作用參與了鐵代謝[4]。筆者為進(jìn)一步探討B(tài)MP-6及Hepc在RA貧血發(fā)病機(jī)制中的作用，開展橫斷面探索性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2011-10—2013-03在我科住院、有完整資料的患者，其中RA患者（RA組）99例，男18例，女81例，年齡32～71歲，平均（55.82±14.52）歲；均符合2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（ACR/ EULAR）修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)[5]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（SLE組）19例，其中男2例，女17例，年齡28～65歲，平均（45.63±13.38）歲；診斷均符合1997年ACR修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)[6]。選擇同期在我院體檢中心體檢的健康志愿者40例作為健康對(duì)照組，男8例，女32例，年齡30～65歲，平均（53.45±11.73）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并除RA和SLE及其繼發(fā)疾病外的其他慢性系統(tǒng)疾病及急、慢性感染；惡性腫瘤；嚴(yán)重肝、腎功能異常（血清總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞2倍參考值上限，血清肌酐、尿素氮＞1.5倍參考值上限）；半年內(nèi)有明確出血史、手術(shù)史或分娩史；妊娠3個(gè)月內(nèi)；有補(bǔ)充鐵劑治療或生物制劑治療史。健康對(duì)照組參照個(gè)人檔案及其他檢查結(jié)果，排除已患有急、慢性疾病者。本研究得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均知情并同意其血液用于臨床研究。3組性別、年齡的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

1.2 方法 所有標(biāo)本為空腹12h以上后于次日清晨7: 00～9:00抽取外周靜脈血15ml，其中5ml立即用于檢測(cè)血沉（ESR）、血常規(guī)[含紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）和血紅蛋白含量（HGB）]，另10ml予2 000r/min離心10min后，取血清，檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）及血清鐵蛋白（SF）。剩余血清置于-80℃冰箱中保存，待統(tǒng)一融解后用于檢測(cè)血清BMP-6、Hepc、白細(xì)胞介素6（IL-6）、血清鐵（SI）及血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）5項(xiàng)。ESR檢測(cè)采用魏氏法，血常規(guī)及CRP、SF的檢測(cè)分別使用Beckman-Coulter公司生產(chǎn)的全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀和Array360特定蛋白分析儀；SI采用購(gòu)自Blue-Gene公司的試劑盒檢測(cè)；Hepc、IL-6使用購(gòu)自Green-Gene公司的試劑盒，BMP-6及sTfR采用購(gòu)自R&D System公司的試劑盒，該4項(xiàng)檢測(cè)均采用雙抗體一步夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)，按照說(shuō)明書步驟操作，并繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 疾病活動(dòng)性評(píng)估采用類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性評(píng)分（DAS28），由關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、壓痛數(shù)、患者自我綜合評(píng)分、ESR、CRP構(gòu)成，DAS28評(píng)分≤5.1分認(rèn)為疾病非高度活動(dòng)，＞5.1分認(rèn)為高度活動(dòng)。將男性HGB＜120g/L、女性HGB＜110g/L者定義為貧血。將貧血患者中sTfR/logSF指數(shù)＜1.5者界定為單純慢性病性貧血（ACD），sTfR/logSF≥1.5為慢性病伴缺鐵混合性貧血（IDA+ACD）[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料呈非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，兩個(gè)以上樣本比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；正態(tài)分布的以表示，兩獨(dú)立樣本比較采用t檢驗(yàn)，兩個(gè)以上獨(dú)立樣本比較采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)；服從正態(tài)分布的雙變量采用Pearson相關(guān)分析，否則采用Spearman秩相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 RA組貧血患者為59例（59.6%），其中ACD 31例（52.5%），IDA+ACD 28例（47.5%）；SLE組貧血7例，占36.8%；對(duì)照組貧血3例，占7.5%。

2.2 3組間實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的比較 見表1。

由表1可見，與健康對(duì)照組比較，RA組血清Hepc、BMP-6及SI水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）；與SLE組比較，RA組血清Hepc、BMP-6及SI水平也明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；同時(shí)，RA組的HGB水平也低于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但與SLE組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而SLE組、健康對(duì)照組RBC、SF的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與健康對(duì)照組比較，SLE組SI水平明顯升高，HGB水平則降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但Hepc、BMP-6、RBC及SF水平的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 3組間實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的比較

2.3 RA患者中貧血組和非貧血組間各種貧血相關(guān)因子及DAS28指數(shù)、IL-6、BMP-6和Hepc水平的比較 本研究結(jié)果顯示，貧血組的IL-6水平及DAS28評(píng)分分別為（164.56±126.25）pg/ml、（5.73±1.87）分，均明顯高于非貧血組[（112.13±119.56）pg/ml、（4.52±1.68）分]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組年齡、病程和血清SI、SF、BMP-6及Hepc的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 RA患者ACD組與ACD+IDA組實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較 見表2。

表2 RA貧血患者ACD組與ACD+IDA組實(shí)驗(yàn)結(jié)果的比較

由表2可見，ACD組的血清SF、Hepc、BMP-6水平及DAS28評(píng)分均明顯高于IDA+ACD組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而病程以及年齡、RBC、HGB、SI和IL-6在兩組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.5 RA患者疾病非高度活動(dòng)組與高度活動(dòng)組間結(jié)果的比較 在RA患者中DAS28評(píng)分≤5.1的疾病非高度活動(dòng)患者共45例，DAS28評(píng)分＞5.1的疾病高度活動(dòng)患者共54例，疾病高度活動(dòng)組患者的血清SF、Hepc、BMP-6水平分別為（189.99±135.31）μg/L、（14.71±8.16）ng/ml、（0.56±0.30）ng/ml，明顯高于疾病非高度活動(dòng)組[（109.79±97.53）μg/L、（6.04±5.38）ng/ml、（0.27±0.16）ng/ml]；疾病高度活動(dòng)組HGB為（100.02±18.70）g/L，明顯低于疾病非高度活動(dòng)組[（114.87±14.05）g/L]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），而年齡、RBC、SI及IL-6在兩組間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.6 RA患者血清BMP-6及Hepc與其他貧血相關(guān)因素間的相關(guān)性分析結(jié)果 見表3。

由表3可見，RA患者的血清Hepc與BMP-6呈正相關(guān)（P＜0.05）；而Hepc與BMP-6均同時(shí)與IL-6、DAS28評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05）。此外，BMP-6與SI呈正相關(guān)（P＜0.05）。但Hepc、BMP-6和年齡、RBC、HGB及SF均無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。

表3 RA患者BMP-6和Hepc與其他因素相關(guān)性分析結(jié)果

3 討論

RA患者伴發(fā)貧血的原因很多，鐵攝入不足、藥物影響胃腸道引起的失血等原因均可引起IDA，但由于RA是一個(gè)慢性炎癥性疾病，故普遍認(rèn)為在RA患者中沒有單純IDA，更多的是ACD或ACD+IDA混合，其體內(nèi)鐵儲(chǔ)存往往是正?；蚱叩腫8]。本研究結(jié)果表明，在RA患者中，貧血的發(fā)生率高達(dá)59.6%，不僅比正常人群高，也比SLE患者的貧血發(fā)生率高；同時(shí)，RA患者在HGB明顯偏低的狀態(tài)下，其SF水平與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，SI水平反而明顯升高，均與Wahle等[9]結(jié)論一致，提示RA患者的鐵儲(chǔ)存并不缺乏，其貧血由炎癥導(dǎo)致的比重更大。進(jìn)一步比較RA患者中貧血與非貧血的患者可以發(fā)現(xiàn)，兩組SI、SF均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這也說(shuō)明RA患者的貧血并非由于鐵缺乏導(dǎo)致。為更進(jìn)一步分析，本研究采用sTfR/logSF指數(shù)將RA貧血患者分成兩組進(jìn)行比較。由于區(qū)分RA患者的ACD和ACD+IDA混合性貧血的診斷體系十分復(fù)雜，缺乏可靠的單一指標(biāo)，Abdel等[7]認(rèn)為在RA炎癥性貧血時(shí)，其sTfR往往不高，而SF往往是正?；蛏叩?，故設(shè)定sTfR/logSF指數(shù)＜1.5為單純ACD，而sTfR/logSF指數(shù)≥1.5為ACD+IDA混合性貧血，這單一指數(shù)鑒別方法也被很多研究者采用[10]。本研究也采用此指數(shù)區(qū)分RA貧血患者，發(fā)現(xiàn)單純ACD患者占52.5%，ACD+IDA混合性貧血患者則為47.5%；ACD組的血清SF水平及DAS28評(píng)分均明顯高于IDA+ ACD組，而RBC、HGB、SI在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，在RA患者中，ACD是主要的貧血類型，缺鐵并不是導(dǎo)致貧血的主要因素，推測(cè)疾病活動(dòng)導(dǎo)致的相關(guān)炎癥反應(yīng)才是引起并加重貧血的主要因素。

Hepc是鐵代謝的關(guān)鍵因子，在維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，其受血清鐵水平和細(xì)胞內(nèi)鐵儲(chǔ)存狀態(tài)的調(diào)節(jié)，當(dāng)機(jī)體鐵過(guò)多時(shí)將刺激Hepc生成，進(jìn)而阻止腸道鐵吸收，減少巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵，防止鐵超載發(fā)生；而缺鐵時(shí)將抑制Hepc生成，通過(guò)增加腸道鐵吸收，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵釋放，來(lái)彌補(bǔ)機(jī)體鐵不足。鐵和Hepc的這種反饋調(diào)節(jié)環(huán)路確保了機(jī)體鐵穩(wěn)定。因此，Hepc過(guò)多可導(dǎo)致鐵利用障礙性貧血，而Hepc過(guò)少可導(dǎo)致肝或其他實(shí)質(zhì)性臟器鐵沉積[2]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)Hepc水平還受炎癥的調(diào)節(jié)[11]，炎癥可以刺激Hepc的生成，Nemeth等[12]和Lee等[13]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6是炎癥時(shí)刺激Hepc的升高的主要炎癥因子；已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在RA患者中Hepc水平與IL-6水平呈正相關(guān)，提示IL-6的升高導(dǎo)致了Hepc的升高，從而引起或加重RA患者的貧血[14]，說(shuō)明在RA患者體內(nèi)，Hepc不僅僅局限于受鐵水平和貧血的調(diào)控，還受IL-6的調(diào)控，是IL-6的下游炎癥因子之一。而BMP-6由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及造血干細(xì)胞生成[3]，有研究認(rèn)為BMP-6在骨代謝中發(fā)揮重要作用[15]。而Qi等[4]與Atndt等[16]研究發(fā)現(xiàn)，BMP-6與Hepc及鐵代謝有關(guān)；Qi等發(fā)現(xiàn)小鼠血清鐵蛋白水平的升高可以同時(shí)上調(diào)肝臟表達(dá)的BMP-6及Hepc水平，而Atndt等進(jìn)一步證實(shí)BMP-6可以不依賴IL-6而強(qiáng)烈誘導(dǎo)Hepc合成。Andriopoulos等[17]的研究進(jìn)一步表明，BMP-6不僅是IL-6上調(diào)Hepc的關(guān)鍵性信號(hào)因子，還直接參與了鐵代謝，可以感應(yīng)到機(jī)體內(nèi)鐵水平的變化，在SI水平下降時(shí)隨之降低并下調(diào)Hepc生成，SI升高時(shí)上調(diào)Hepc的生成。但目前關(guān)于BMP-6及Hepc關(guān)系的研究很少，且多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)，在RA患者中的研究需要進(jìn)一步的探索。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA患者的血清BMP-6與DAS28評(píng)分、SI、IL-6及Hepc均存在正相關(guān)，符合Andriopoulos的研究推論[17]，推測(cè)IL-6和BMP-6、Hepc為同一個(gè)信號(hào)通路上的因子，共同參與了RA的炎癥。

一般情況下，RA患者貧血高發(fā)，HGB明顯降低，血清BMP-6及Hepc也應(yīng)該降低，但本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RA患者血清Hepc、BMP-6水平明顯高于SLE患者及健康對(duì)照組，提示BMP-6及Hepc在RA中存在異常的作用機(jī)制。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，RA患者中疾病高度活動(dòng)組血清Hepc、BMP-6水平明顯高于疾病非高度活動(dòng)組，而HGB則降低；同時(shí)，RA伴貧血患者的IL-6水平及DAS28評(píng)分均明顯升高，而血清BMP-6及Hepc與非貧血組間均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些結(jié)果進(jìn)一步提示，RA患者BMP-6及Hepc水平不受HGB的調(diào)控，而在疾病高度活動(dòng)時(shí)，RA相關(guān)的炎癥反應(yīng)還上調(diào)了Hepc和BMP-6水平，同時(shí)加重了貧血。在RA合并貧血的患者中還發(fā)現(xiàn)單純ACD組的Hepc、BMP-6水平均高于IDA+ACD組，但兩組的HGB水平并無(wú)差異。這也說(shuō)明，RA患者BMP-6和Hepc水平異常升高后在不缺鐵的患者中可能促進(jìn)了貧血的發(fā)生，其作用相當(dāng)于缺鐵導(dǎo)致的促貧血作用，進(jìn)一步提示BMP-6及Hepc水平在RA中受到炎癥的調(diào)控，不僅失去了對(duì)貧血的感應(yīng)，還反過(guò)來(lái)促進(jìn)了炎癥性貧血，而根據(jù)Nemeth等[12]和Lee等[13]的研究結(jié)論，推測(cè)這些作用很可能正是通過(guò)IL-6介導(dǎo)的。大量研究已經(jīng)證實(shí)了IL-6在RA發(fā)病機(jī)制中的重要作用，Hashizume等[18]也認(rèn)為IL-6正是誘導(dǎo)RA患者中Hepc生成并進(jìn)一步導(dǎo)致ACD的主要炎癥因子。那么，根據(jù)這些結(jié)果，可以推測(cè)在RA患者疾病活動(dòng)時(shí)，由于IL-6的刺激和誘導(dǎo)作用，血清BMP-6及Hepc均明顯升高，這種明顯的上調(diào)作用干擾了BMP-6及Hepc對(duì)貧血和鐵代謝的正常感應(yīng)及調(diào)節(jié)作用，直接導(dǎo)致了鐵代謝紊亂及ACD的發(fā)生。因此在RA患者中，IL-6、BMP-6及Hepc作為同一條信號(hào)通路上的炎癥因子，是誘導(dǎo)RA患者發(fā)生ACD的主要因素。為進(jìn)一步證實(shí)BMP-6及Hepc在RA貧血發(fā)病機(jī)制中的作用，本研究還分析了RA患者血清BMP-6與Hepc之間及它們與其他貧血相關(guān)因素之間的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA患者的血清Hepc與BMP-6呈正相關(guān)，且兩者均與IL-6、疾病活動(dòng)性評(píng)價(jià)指標(biāo)DAS28評(píng)分呈正相關(guān)，而與RBC、HGB及SF均不相關(guān)，也從另一個(gè)角度證實(shí)了筆者的推測(cè)，說(shuō)明在RA患者中，BMP-6及Hepc作為鐵代謝調(diào)節(jié)因子對(duì)貧血和鐵水平的調(diào)控作用受到了炎癥的干擾，而使其更多地是作為炎癥因子發(fā)揮作用并導(dǎo)致了ACD的發(fā)生。

Koca等[19]研究發(fā)現(xiàn)RA患者的Hepc水平比SLE患者明顯升高，SLE患者的Hepc水平無(wú)升高。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)SLE患者的Hepc水平與對(duì)照組無(wú)差異，與上述結(jié)論一致；同時(shí)，SLE患者的BMP-6水平也明顯低于RA，與健康對(duì)照組無(wú)差異。因此，筆者推測(cè)BMP-6和Hepc的異常升高可能在RA患者中表現(xiàn)更明顯，這可能與IL-6在RA中的作用有關(guān)，也可能正是RA患者貧血發(fā)生率高于SLE的原因所在。但由于SLE患者的BMP-6相關(guān)研究欠缺，且本研究中SLE患者樣本量較小，故上述推論尚需進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，RA患者的貧血發(fā)生率高，且缺鐵并不明顯，其貧血類型以ACD為主。RA患者的血清BMP-6和Hepc水平均明顯升高，相互之間關(guān)系密切，且均與IL-6和疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)，推測(cè)在RA患者疾病活動(dòng)時(shí)，由于IL-6的刺激和誘導(dǎo)作用，BMP-6及Hepc失去了對(duì)貧血和鐵代謝的正常感應(yīng)及調(diào)節(jié)作用，而是作為炎癥因子導(dǎo)致了鐵代謝紊亂和ACD的發(fā)生。IL-6、BMP-6及Hepc作為同一條信號(hào)通路上的炎癥因子，是誘導(dǎo)RA患者發(fā)生ACD的主要因素。BMP-6和Hepc可能可以作為RA患者ACD治療的靶點(diǎn)，其在RA中的作用機(jī)制值得進(jìn)一步研究探索。

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Association of serum bone morphogenetic protein-6 and hepcidin levels with anemia in patients with rheumatoid arthritis

Objective To investigate the association of serum bone morphogenetic protein-6(BMP-6)and hepcidin (Hepc)levels with anemia in patients with rheumatoid arthritis(RA).Methods Blood samples were collected from 99 patients with RA，19 patients with systemic lupus erythematosus(SLE)and 40 healthy controls.Serum BMP-6,Hepc and IL-6 were measured by ELISA,and serum iron(SI),ferritin(SF),soluble transferrin receptor(sTfR)levels were also determined.The correlation of BMP-6 and Hepc levels with anemia and disease activity score for 28 joints(DAS28)was analyzed by SPSS software.Results In 99 RA patients,59(59.6%)were complicated with anemia,including 30 patients(52.5%)with anemia of chronic disease(ACD)having sTfR/logSF index value＜1.5,and 29(47.5%)with anemia of chronic disease and coexistent iron deficiency anemia(ACD+IDA) having sTfR/logSF index value≥1.5.Serum BMP-6 and Hepc levels in RA patients were higher than those in healthy controls or SLE(P＜0.05).DAS28 scores and serum IL-6 were higher in anemic RA patients than in RA patients without anemia (P＜0.05), but no differences were observed in levels of SI,SF,BMP-6 and Hepc between two groups.The levels of SF,BMP-6,Hepc and DAS28 score was higher in RA patients with ACD than those in RA patients with ACD+IDA(P＜0.05).Hemoglobin levels in RA patients with high DAS28 scores(＞5.1)were lower than those with low DAS28 scores(≤5.1),while serum BMP-6 and Hepc levels were higher in RA patients with high DAS28 scores than those with low DAS28 scores(P＜0.05).In RA patients,the level of serum BMP-6 was positively correlated with Hepc,IL-6,SI and DAS28 scores(P＜0.01).And the level of serum Hepc was positivelycorrelated with IL-6 and DAS28 scores(P＜0.05).Conclusion The serum levels of BMP-6 and Hepc are high in RA patients,especially in patients with ACD or high DAS28 scores.The correlation between BMP-6,Hepc and IL-6 suggests that BMP-6 and Hepc may induce ACD in RA and might be used as therapeutic target for ACD in RA.

Rheumatoid arthritis Hepcidin BMP-6 Anemia

2013-07-16）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

（本文由浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)推薦）

寧波市自然科學(xué)基金（2013A610265）

315010 寧波市第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

鄔秀娣，E-mail：awu1100@aliyun.com