近年來，癌癥的發(fā)病率以驚人的速度不斷攀高，而對抗腫瘤的治療方法，卻仍需更多的研究與探索。病理分析是制定治療方案的最重要依據(jù)。目前，對腫瘤的病理分析從原來的細(xì)胞水平已經(jīng)延伸到了分子水平，可以針對腫瘤基因進(jìn)行研究分型，以便指導(dǎo)手術(shù)、化療、放療及分子靶向藥物的應(yīng)用。

天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室主任孫保存教授及其團(tuán)隊(duì)，多年來致力于腫瘤血管生成領(lǐng)域的研究，從臨床病理、動物模型、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)層面深入分析腫瘤生長過程中血管生成模式和血管生成擬態(tài)形成涉及的細(xì)胞分化、功能和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化，尤其專注于管道空間的構(gòu)筑和血管內(nèi)皮細(xì)胞的起源，在國際上首次提出腫瘤血管生成的三個新概念：即“三階段學(xué)說”、“線形程序性壞死”和“上皮一內(nèi)皮轉(zhuǎn)變”。在此基礎(chǔ)上揭示了腫瘤血管生成擬態(tài)的形成機(jī)制及其在腫瘤血管生成中的意義。

腫瘤血管生成之謎

據(jù)孫保存教授介紹，腫瘤血管生成是腫瘤細(xì)胞生長和演進(jìn)的重要條件，當(dāng)腫瘤直徑超過1 mm便開始出現(xiàn)血管生成以彌補(bǔ)單純擴(kuò)散的供養(yǎng)（氧）不足。腫瘤血管生成目前公認(rèn)方式包括既有血管的募集、微血管的延伸、腫瘤內(nèi)血管新生、球樣血管生成以及腫瘤血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry，VM）。在腫瘤快速生長的早期腫瘤組織血液供應(yīng)主要來自血管生成擬態(tài)；隨著腫瘤體積的不斷增大，內(nèi)皮細(xì)胞的不斷分裂增殖，在血管生成擬態(tài)和以內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的血管之間出現(xiàn)了馬賽克血管；前二者逐漸被內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的血管替代，并成為腫瘤血液供應(yīng)的主要方式。在這種血供的微循環(huán)過程中，骨髓來源的干細(xì)胞在腫瘤分泌的某些細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下到達(dá)腫瘤組織局部，并分化成內(nèi)皮細(xì)胞，參與腫瘤的內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的血管生成。也就是孫保存教授及其課題組所提出的“腫瘤血管生成的三階段學(xué)說”。其中腫瘤血管生成需要一定的空間來形成管腔，進(jìn)而需要血管內(nèi)皮細(xì)胞長入并襯附于管腔壁形成完整的血管。因此，研究腫瘤血管生成的空間構(gòu)筑基礎(chǔ)和血管內(nèi)皮細(xì)胞的來源是孫保存教授所領(lǐng)導(dǎo)的課題組的主要攻關(guān)研究內(nèi)容。

“腫瘤血管生成過程中腫瘤周圍組織中內(nèi)皮細(xì)胞不斷增殖和分裂并通過何種渠道深入到腫瘤組織內(nèi)的過程一直是懸而未決的難題，也是腫瘤血管生成理論中具有普遍性的重要科學(xué)問題。”孫保存教授介紹說。為了探索腫瘤生長早期血管生成的模式，他們反復(fù)在動物模型中研究實(shí)驗(yàn)，終于觀察到大片實(shí)體的腫瘤組織內(nèi)出現(xiàn)條帶樣（線形分布）的核深染、胞漿濃縮且細(xì)胞間彼此分離的瘤細(xì)胞，這些條帶結(jié)構(gòu)按一定的空間距離彼此連接，與腫瘤組織內(nèi)毛細(xì)血管網(wǎng)的空間分布相似。根據(jù)免疫組化和電鏡觀察結(jié)果提示這些條帶樣分布的瘤細(xì)胞可能為腫瘤細(xì)胞的一種程序性死亡形式，課題組將其稱之為“線形程序性壞死”（Linearly Patterned ProgrammedCell Necrosis LPPCN）。他們又再次通過計(jì)算機(jī)模擬和向量分析、對動物模型的分子水平干預(yù)、體外細(xì)胞缺氧模型和分子機(jī)制的分析等多層面共同證明：LPPCN是腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下出現(xiàn)的線性排列的特殊死亡形式，具有凋亡和壞死的共同特征，這些LPPCN腫瘤細(xì)胞死亡后殘留的空間框架可以作為VM內(nèi)皮依賴性血管形成的空間結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

血管內(nèi)皮細(xì)胞的來源是貫穿腫瘤血管生成過程的一個關(guān)鍵問題，但是目前認(rèn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞來源的可能性說法不一：1.已經(jīng)存在的血管內(nèi)皮招募：2.血液中的循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞及內(nèi)皮祖細(xì)胞；3.骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化；4.腫瘤細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞分化或塑形。其中1、2兩種途徑已被公認(rèn)。隨后該課題組也證明了血管內(nèi)皮細(xì)胞可以源自骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化，但途徑4至今仍然是一種缺少確鑿證據(jù)的猜測。經(jīng)過不斷的探索實(shí)驗(yàn)，課題組終于取得了另一重要進(jìn)展：研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞可以通過上皮一間充質(zhì)轉(zhuǎn)變（EMT）塑形或分化為血管內(nèi)皮樣細(xì)胞，替代機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞來行使構(gòu)筑腫瘤血管的功能。研究結(jié)果顯示，腫瘤細(xì)胞可以在EMT轉(zhuǎn)錄因子Twistl的調(diào)控下，表達(dá)內(nèi)皮標(biāo)志分子并成血管塑形，在體外三維基質(zhì)和體內(nèi)均可以形成功能性管道樣結(jié)構(gòu)。本研究有助于進(jìn)一步了解腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的起源，可能來源于腫瘤細(xì)胞本身的塑形或分化；從EMT角度闡述了VM形成的可能機(jī)制；提出了上皮一內(nèi)皮轉(zhuǎn)變（EET）的可能，對進(jìn)一步深化腫瘤細(xì)胞分化功能的認(rèn)識提供了參考，豐富了腫瘤血管生成理論，同時也為完善臨床抗腫瘤血管生成治療提供了新的依據(jù)。

在此基礎(chǔ)上，課題組深入對Twistl的上游調(diào)控因子和下游調(diào)控效應(yīng)進(jìn)行了分析：結(jié)果表明缺氧可同時誘導(dǎo)Bcl-2和Twistl高表達(dá)，二者共表達(dá)可協(xié)同增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、克隆形成和管道化能力，并顯著改變表達(dá)譜和miRNA譜。進(jìn)一步研究證明Bcl-2的c末端和Twistl的bHLH結(jié)構(gòu)域存在相互作用，二者可以結(jié)合形成復(fù)合物促進(jìn)Twistl的入核；當(dāng)存在Bcl-2過表達(dá)時，Twistl與DNA的結(jié)合位點(diǎn)會顯著增多，尤其對NF-kB和APl信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有激活作用。臨床病理學(xué)分析也表明Bcl-2與Twistl共同核表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移和血管擬態(tài)存在關(guān)聯(lián)性，患者生存期縮短。本研究還揭示了Bcl-2這一線粒體膜蛋白的新功能：輔助轉(zhuǎn)錄因子入核。這對進(jìn)一步理解Bcl-2的功能，深入研究上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)變的機(jī)制有著重要意義，同時該分子復(fù)合物也可以作為藥物靶點(diǎn)及指導(dǎo)臨床診斷。

德高醫(yī)粹 教壇楷模

孫保存教授多年來一直從事腫瘤病理學(xué)和分子生物學(xué)的研究、教學(xué)、科研與臨床工作，他以培養(yǎng)“知行和一，德高醫(yī)粹”的學(xué)生為己任，秉承德育為先、寓教于樂，以情施教、情知交融，以身立教、為人師表的育人準(zhǔn)則，在三尺講壇潛心耕耘34載。每學(xué)年，孫保存教授為本科生和研究生講授的第一堂課都是圍繞“德”展開，教育學(xué)生無論是作為教師、科研工作者，還是醫(yī)生，都要以德為先。他在教學(xué)上不斷探索、勇于創(chuàng)新，將其深厚的專業(yè)理論知識、豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和潛心科學(xué)研究的成果有機(jī)融入教學(xué)工作，激發(fā)學(xué)生對專業(yè)學(xué)習(xí)和科研的興趣。他積極投身教學(xué)改革，形成教學(xué)、科研、臨床診斷三者有機(jī)融合的教學(xué)特色，教學(xué)成果豐碩，贏得了師生和社會各界的廣泛好評。

專家簡介：

孫保存，現(xiàn)任天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室主任，天津市腫瘤研究所副所長，天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、總醫(yī)院、二附院病理科主任、教授、博士生導(dǎo)師，“211工程”建設(shè)項(xiàng)目重點(diǎn)學(xué)科病理學(xué)與病理生理學(xué)科負(fù)責(zé)人，天津市教學(xué)名師。兼任國務(wù)院學(xué)位委員會學(xué)科評議組成員、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤病理學(xué)會常委、中國抗癌學(xué)會理事、病理專業(yè)委員會副主任委員、中國病理學(xué)工作者委員會副主任委員、天津市病理質(zhì)控中心主任。于2001年、2006年和2007年曾作為高訪學(xué)者赴美國MD.Anderson癌癥中心、加拿大多倫多大學(xué)進(jìn)行科研合作及學(xué)術(shù)交流。近年來，由他主持國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目2項(xiàng)、中瑞國際合作項(xiàng)目1項(xiàng)，國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目5項(xiàng)、教育部博士點(diǎn)基金、省市級重大、重點(diǎn)及面上課題等16項(xiàng)，獲資助1300余萬元；獲國家級及省部級科技獎和自然獎18項(xiàng)。近年來發(fā)表論文200余篇，scl收錄59篇，主編教材、專著7部，副主編教材、專著5部，獨(dú)立指導(dǎo)博士42名，碩士生73名。