馮波

（同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200120）

作為一類(lèi)2型糖尿病治療新藥，腸促胰島素相關(guān)藥物因具有獨(dú)特的作用機(jī)制，臨床應(yīng)用前景良好，但安全性仍受到廣泛關(guān)注。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動(dòng)劑包括艾塞那肽和利拉魯肽，需注射給藥；二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4,DPP-4）抑制劑包括西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀，可口服給藥。本文概要介紹腸促胰島素相關(guān)藥物的不良反應(yīng)。

1 GLP-1 受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)

1.1 艾塞那肽

艾塞那肽的常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐和腹瀉等，發(fā)生這些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.17、3.52和2.27，多出現(xiàn)在治療初期且是暫時(shí)的，嚴(yán)重程度也在輕到中度范圍[1-2]。不過(guò)，仍有4%的患者因不能耐受艾塞那肽的胃腸道反應(yīng)而中止治療[3]。

艾塞那肽單藥或與二甲雙胍聯(lián)合治療發(fā)生與艾塞那肽相關(guān)的低血糖幾率約為5%[4]，而與磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合治療的此低血糖發(fā)生率會(huì)明顯增高。艾塞那肽治療的低血糖發(fā)生率較甘精胰島素和預(yù)混胰島素低[2,5]，夜間低血糖發(fā)生率也較胰島素低。

艾塞那肽治療與胰腺炎相關(guān)，但確實(shí)的因果關(guān)系尚未證實(shí)。一項(xiàng)大型回顧性研究比較了2005-2008年使用艾塞那肽或西格列汀治療患者與使用二甲雙胍或格列苯脲治療患者間的胰腺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)使用艾塞那肽治療患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)為13%、使用西格列汀治療患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)為12%，與使用二甲雙胍或格列苯脲治療患者的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[6]。一項(xiàng)對(duì)25項(xiàng)臨床研究的薈萃分析顯示，艾塞那肽治療與急性胰腺炎無(wú)關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.84）[7]。臨床資料顯示，2型糖尿病患者發(fā)生胰腺炎和膽道疾病的風(fēng)險(xiǎn)分別是無(wú)2型糖尿病者的2.83倍和1.91倍；45歲以上的2型糖尿病患者發(fā)生胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)是同年齡段無(wú)2型糖尿病者的2.44倍[8]。盡管如此，在艾塞那肽治療的初始和加量階段仍應(yīng)密切關(guān)注患者有無(wú)胰腺炎的體征和癥狀，如見(jiàn)患者疑患胰腺炎，應(yīng)立即停用艾塞那肽并給予適當(dāng)?shù)呐R床處理。對(duì)確診的胰腺炎患者，禁用艾塞那肽；對(duì)有胰腺炎病史的患者，也不應(yīng)選用艾塞那肽。

上市后的臨床數(shù)據(jù)顯示，艾塞那肽治療會(huì)影響患者的腎功能，包括引起血肌酐水平升高、腎損傷、腎功能不全加重和急性腎衰竭，后者有時(shí)需要進(jìn)行血液透析或腎移植[9]。但在許多患者中，及時(shí)給予支持治療或停用有潛在腎損害作用的藥物可使患者的腎功能改變發(fā)生逆轉(zhuǎn)。艾塞那肽禁用于重度腎功能不全（血肌酐清除率＜30 ml/min）患者；對(duì)中度腎功能不全（血肌酐清除率為30～50 ml/min）患者，在艾塞那肽治療的初始和加量（從5 μg到10 μg）階段應(yīng)特別注意其腎功能情況[9]。

此外，在艾塞那肽治療患者中有6%出現(xiàn)了對(duì)此藥的高滴度抗體，其中在1/2（占總試驗(yàn)人數(shù)的3%）的患者中發(fā)生了降血糖效果下降[9]。艾塞那肽治療至今未見(jiàn)與甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)[7]。

1.2 利拉魯肽

一項(xiàng)代號(hào)為“LEAD（Liraglutide Effect and Action in Diabetes）”的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃顯示，利拉魯肽的主要不良反應(yīng)是惡心（45%）、嘔吐（56%）、腹瀉（19%）和輕微低血糖（＜10%）[10]。其中在LEAD-6研究中，利拉魯肽治療患者發(fā)生惡心后的持續(xù)時(shí)間較艾塞那肽治療患者短，輕微低血糖癥狀的發(fā)生率也較艾塞那肽治療患者低，但利拉魯肽治療組的惡心發(fā)生率仍較艾塞那肽治療組高（分別為5.1%和2.6%），低血糖發(fā)生率亦較艾塞那肽治療組高（分別為7.2%和4.7%）[11]。耐受性方面，利拉魯肽治療在6項(xiàng)LEAD研究中的表現(xiàn)相似，有10%～30%的患者發(fā)生了短暫的惡心，大多數(shù)低血糖事件的嚴(yán)重程度為輕度。

利拉魯肽治療與胰腺炎的關(guān)系也備受關(guān)注，但與艾塞那肽的情況相似，因果關(guān)系目前并未確立[10,12-13]。美國(guó)FDA在分析利拉魯肽新藥申請(qǐng)資料后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽暴露組和非暴露組的胰腺炎發(fā)生率分別為2.2例/1 000患者-年和0.6例/1 000患者-年[14]。不過(guò)，最近完成的一項(xiàng)對(duì)25項(xiàng)臨床研究的meta分析顯示，利拉魯肽治療與急性胰腺炎的發(fā)生無(wú)關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.97）[7]。

利拉魯肽在嚙齒動(dòng)物中有促進(jìn)甲狀腺C細(xì)胞增殖的作用，故其治療與甲狀腺癌的關(guān)系備受重視。美國(guó)FDA分析利拉魯肽新藥申請(qǐng)資料后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽暴露組發(fā)生甲狀腺乳頭瘤的幾率為1.6例/1 000患者-年，而此幾率在艾塞那肽暴露組是0.6例/1 000患者-年[14-15]。meta分析顯示，利拉魯肽治療與甲狀腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高無(wú)關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比為1.54）[7]。

在臨床試驗(yàn)中，利拉魯肽暴露組中共有8.6%的患者產(chǎn)生了低滴度的抗利拉魯肽抗體。此外，在一項(xiàng)利拉魯肽單藥治療52周的試驗(yàn)中，6.9%的患者產(chǎn)生了對(duì)內(nèi)源性GLP-1的交叉抗體；在另一項(xiàng)利拉魯肽聯(lián)合治療26周的臨床試驗(yàn)中，4.8%的患者產(chǎn)生了這一抗體。但此抗體產(chǎn)生的臨床意義尚不明確[16]。

2 DPP-4抑制劑的不良反應(yīng)

2.1 西格列汀

西格列汀治療的耐受性良好，低血糖發(fā)生率較格列吡嗪治療組低（分別為5%和32%，P＜0.001），同時(shí)患者體重平均降低了1.5 kg[17]。近期一項(xiàng)對(duì)合計(jì)包括10 246例患者的19項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)的meta分析顯示，西格列汀暴露組和非暴露組的總不良反應(yīng)發(fā)生率相似[18]。對(duì)藥物相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，非暴露組的低血糖、腹瀉、腹痛、胃炎、體重增加和感覺(jué)異常的發(fā)生率更高。西格列汀暴露組的常見(jiàn)不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5例/100患者-年）包括低血糖、上呼吸道感染、腹瀉、鼻咽炎、流感樣癥狀和頭痛；非暴露組發(fā)生率較高的不良反應(yīng)是低血糖、腹瀉、上呼吸道感染和流感樣癥狀。西格列汀暴露組的鼻咽炎和頭痛發(fā)生率在數(shù)值上略高于非暴露組。西格列汀暴露組和非暴露組間發(fā)生率差異最大的兩種不良反應(yīng)是低血糖和腹瀉，分析顯示非暴露組的低血糖和腹瀉發(fā)生率更高，這可能與此組患者同時(shí)還使用了磺脲類(lèi)或胰島素類(lèi)藥物和二甲雙胍有關(guān)。排除磺脲類(lèi)和胰島素類(lèi)藥物影響后的亞組匯總分析顯示，西格列汀暴露組（n=4 175）和非暴露組（n=3 572）的低血糖發(fā)生率分別為3.1例/100患者-年和3.3例/100患者-年；同樣，排除二甲雙胍影響后的亞組匯總分析顯示，西格列汀暴露組（n=3 904）和非暴露組（n=3 310）的腹瀉發(fā)生率分別為4.9例/100患者-年和5.0例/100患者-年。這些差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

使用西格列汀治療不會(huì)提高患者的心血管不良事件發(fā)生率。西格列汀暴露組的心血管事件發(fā)生率為0.6例/100患者-年、非暴露組為0.9例/100患者-年，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該薈萃分析還進(jìn)行了與惡性腫瘤（排除非黑素瘤皮膚癌）相關(guān)的敏感性分析，結(jié)果顯示西格列汀暴露組和非暴露組均為0.8例/100患者-年。對(duì)非惡性贅生物，報(bào)道較多的為平滑肌瘤和脂肪瘤，發(fā)生率在兩組中相似且均較惡性腫瘤的發(fā)生率更低。

在該薈萃分析中，血管神經(jīng)性水腫的發(fā)生率在使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的患者中是0.06例/100患者-年（西格列汀暴露組）和0.08例/100患者-年（非暴露組），在未使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的患者中是0.03例/100患者-年（西格列汀暴露組）和0.04例/100患者-年（非暴露組）。皮疹是發(fā)生率≥1例/100患者-年的唯一一種皮膚相關(guān)不良反應(yīng)。西格列汀暴露組和非暴露組的骨折、感染和肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高的發(fā)生率的組間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 維格列汀

同其他DPP-4抑制劑相同，維格列汀治療也具有較好的安全性和耐受性，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低且不增加體重[19]。

仍有維格列汀治療引發(fā)胰腺炎的報(bào)道。但一項(xiàng)對(duì)38項(xiàng)臨床試驗(yàn)、合計(jì)包括8 000多例患者的薈萃分析顯示，維格列汀暴露組和非暴露組中發(fā)生胰腺炎的患者數(shù)分別為10和11例[20]，表明維格列汀治療不會(huì)提高胰腺炎的發(fā)生率。

曾有臨床報(bào)道稱(chēng)，維格列汀每日1次口服100 mg治療患者的肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生率較其每日2次、每次口服50 mg治療組和安慰劑組高。為此，維格列汀的推薦劑量方案已被改為每日2次、每次口服50 mg，同時(shí)需在患者開(kāi)始用藥前和用藥第1年內(nèi)每3個(gè)月、此后每年各檢測(cè)1次肝功能[21]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高發(fā)生率（＞3倍正常值）在維格列汀單藥治療組和維格列汀聯(lián)合其他降血糖藥物（雙胍類(lèi)、磺脲類(lèi)、格列酮類(lèi)、胰島素類(lèi)藥物）治療組間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高與膽紅素水平升高不相關(guān)[20]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維格列汀和沙格列汀可引起猴發(fā)生壞死性皮膚損害，但其他DPP-4抑制劑無(wú)此現(xiàn)象。所有DPP-4抑制劑在臨床試驗(yàn)中均未被發(fā)現(xiàn)可引起壞死性皮膚損害[22]。維格列汀每日1次50 mg（n=26）和每日2次、每次50 mg（n=95）治療的皮膚相關(guān)不良反應(yīng)（潰瘍、水皰、皮膚損害）發(fā)生率分別為1.3%和1.6%，非暴露組為1.3%（n=78）。輕度腎功能不全不是全部不良反應(yīng)的前兆影響因素[20]。

2.3 沙格列汀

沙格列汀治療對(duì)患者體重?zé)o顯著影響，主要不良反應(yīng)包括頭痛、上呼吸道感染、尿路感染、關(guān)節(jié)痛、惡心和咳嗽等。有一些臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，沙格列汀可輕度、可逆性地、劑量依賴性地降低患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，但這一情況在其他DPP-4抑制劑中未有報(bào)道，臨床意義也尚不明確[23-24]。一項(xiàng)對(duì)5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的meta分析評(píng)估了沙格列汀每日1次口服2.5、5或10 mg治療對(duì)患者、尤其是≥65歲的老年患者的有效性和安全性，發(fā)現(xiàn)尿路感染、鼻咽炎、腹瀉和背痛是老年患者的最常見(jiàn)不良反應(yīng)，其中背痛發(fā)生率高于安慰劑組（分別為7.7%和4.4%）[25]。

2.4 阿格列汀

阿格列汀治療的不良反應(yīng)包括感染、胃腸道反應(yīng)和頭痛等。阿格列汀治療組的皮膚不良反應(yīng)（多數(shù)表現(xiàn)為瘙癢）發(fā)生率（12.8%～15.2%）是安慰劑組（6.3%）的2倍多[26]。老年（≥65歲）患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于非老年（＜65歲）患者。在總患者人群中，阿格列汀治療的最常見(jiàn)不良反應(yīng)是鼻咽炎和尿路感染（發(fā)生率均＜5%）[27]。

2.5 利格列汀

利格列汀治療的不良反應(yīng)總發(fā)生率高于安慰劑組（分別為5.1%和3.6%），最常見(jiàn)不良反應(yīng)是頭痛、高血壓和背痛[28]。

參考文獻(xiàn)

[1] Amori RE, Lau J, Pittas AG. Ef fi cacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes: systematic review and metaanalysis [J]. J Am Med Assoc, 2007, 298(2): 194-206.

[2] Nauck MA, Duran S, Kim D,et al. A comparison of twicedaily exenatide and biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes who were suboptimally controlled with sulfonylurea and metformin: a non-inferiority study [J].Diabetologia, 2007, 50(2): 259-267.

[3] Chia CW, Egan JW. Incretin-based therapies in type 2 diabetes mellitus [J]. J Clin Endocrin Metab, 2008, 93(10): 3703-3716.

[4] Moretto TJ, Milton DR, Ridge TD,et al. Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug-naive patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study [J]. Clin Ther, 2008, 30(8): 1448-1460.

[5] Barnett AH, Burger J, Johns D,et al. Tolerability and ef fi cacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, twoperiod, crossover noninferiority trial [J]. Clin Ther, 2007,29(11): 2333-2348.

[6] Dore DD, Seeger JD, Arnold Chan K. Use of a claims-based active drug safety surveillance system to assess the risk of acute pancreatitis with exenatide or sitagliptin compared to metformin or glyburide [J]. Curr Med Res Opin, 2009, 25(4):1019-1027.

[7] Alves C, Batel-Marques F, Macedo AF. A meta-analysis of serious adverse events reported with exenatide and liraglutide:acute pancreatitis and cancer [J]. Diabetes Res Clin Pract,2012, 98(2): 271-284.

[8] Noel RA, Braun DK, Patterson RE,et al. Increased risk of acute pancreatitis and biliary disease observed in patients with type 2 diabetes: a retrospective, cohort study [J]. Diabetes Care, 2009, 32(5): 834-838.

[9] Amylin Pharmaceuticals, Inc. Byetta (exenatide) Injection[EB/OL]. [2010-01-10]. http://documents.byetta.com/Byetta_PI.pdf.

[10] Madsbad S. Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD)trial [J]. Expert Rev Endocrinol Metab, 2009, 4(2): 119-129.

[11] Buse JB, Rosenstock J, Sesti G,et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomized, parallel-group, openlabel trial (LEAD-6) [J].Lancet, 2009, 374(9683): 39-47.

[12] Garber A, Henry R, Ratner R,et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind,paralleltreatment trial [J]. Lancet, 2009, 373(9662): 473-481.

[13] Nauck M, Frid A, Hermansen K,et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)-2 study [J].Diabetes Care, 2009, 32(1): 84-90.

[14] Shyangdan D, Cummins E, Royle P,et al. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes [J]. Health Technol Assess, 2011,15(Suppl 1): 77-86.

[15] US Food and Drug Administration. FDA Briefing Materials– Liraglutide [EB/OL]. [2010-03-12]. http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/09/brie fi ng/ 2009-4422b2-01-FDA.pdf.

[16] Novo Nordisk, Inc. Victoza [EB/OL]. [2011-01-22]. http://www.novo-pi.com/victoza.pdf.

[17] Triplitt CL, McGill JB, Porte D Jr,et al. The changing landscape of type 2 diabetes: the role of incretin-based therapies in managed care outcomes [J]. J Manag Care Pharm,2007, 13(Suppl 2): S2-S16.

[18] Williams-Herman D, Engel SS, Round E,et al. Safety and tolerability of sitagliptin in clinical studies: a pooled analysis of data from 10,246 patients with type 2 diabetes [EB/OL]. [2012-01-24]. http://www.biomedcentral.com/content/pdf/1472-6823-10-7.pdf.

[19] Cheng V, Kashyap SR. Weight considerations in pharmacotherapy for type 2 diabetes [EB/OL]. [2012-01-24].http://www.hindawi.com/journals/jobes/2011/984245/.

[20] Ligueros-Saylan M, Foley JE, Schweizer A,et al. An assessment of adverse effects of vildagliptin versus comparators on the liver, the pancreas, the immune system,the skin and in patients with impaired renal function from a large pooled database of phase II and III clinical trials [J].Diabetes Obes Metab, 2010, 12(6): 495-509.

[21] European Medicines Agency. Galvus (vildagliptin): European public assessment report — scientific discussion [EB/OL].[2010-07-05]. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/galvus/H-771-en6.pdf.

[22] European Medicines Agency. Onlyza (saxagliptin): CHMP assessment report [EB/OL]. [2010-07-01]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR-Product_Information/human/001039/WC500044316.pdf.

[23] European Medicines Agency. Onglyza (saxagliptin): European public assessment report — CHMP assessment report [EB/OL]. [2010-07-05]. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/onglyza/H-1039-en6.pdf.

[24] Rosenstock J, Sankoh S, List JF. Glucose-lowering activity of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in drug-naive patients with type 2 diabetes [J]. Diabetes Obes Metab, 2008,10(5): 376-386.

[25] Doucet J, Chacra A, Maheux P,et al. Ef fi cacy and safety of saxagliptin in older patients with type 2 diabetes mellitus [J].Curr Med Res Opin, 2011, 27(4): 863-869.

[26] DeFronzo RA, Fleck PR, Wilson CA,et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor alogliptin in patients with type 2 diabetes and inadequate glycemic control:a randomized, doubleblind, placebo-controlled study [J].Diabetes Care, 2008, 31(12): 2315-2317.

[27] Pratley RE, McCall T, Fleck PR,et al. Alogliptin use in elderly people: a pooled analysis from phase 2 and 3 studies[J]. J Am Geriatr Soc, 2009, 57(11): 2011-2019.

[28] Del Prato S, Barnett AH, Huisman H,et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial [J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(3): 258-267.