寶軼 石勇銓

（第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 200003）

近年來(lái)，隨著對(duì)2型糖尿病病理生理機(jī)制的更深入認(rèn)識(shí)，基于腸促胰島素（incretins）的藥物因具有能夠恢復(fù)和改善胰島α和β細(xì)胞功能、重建胰島素和胰高血糖素間的平衡等特點(diǎn)而成為醫(yī)藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。這類藥物主要包括胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4, DPP-4）抑制劑，目前已獲準(zhǔn)用于2型糖尿病的單藥和聯(lián)合治療，而其未來(lái)的發(fā)展方向可能主要在于如何優(yōu)化自身特點(diǎn)和擴(kuò)展臨床適應(yīng)證。本文概要介紹此類藥物的適應(yīng)證擴(kuò)展和新藥開(kāi)發(fā)研究進(jìn)展。

1 適應(yīng)證擴(kuò)展

目前，基于腸促胰島素的藥物已獲準(zhǔn)用于2型糖尿病治療。此類藥物因有不增加或減輕體重以及保護(hù)神經(jīng)和心血管系統(tǒng)等降血糖外作用，故還有用于其他適應(yīng)證的潛力。

1.1 用于1型糖尿病治療

GLP-1對(duì)胰島細(xì)胞有多重作用，除能促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素外，還可調(diào)節(jié)α細(xì)胞抑制胰高血糖素分泌以及刺激β細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)其新生和抑制其凋亡。因此，1型糖尿病是基于腸促胰島素的藥物的潛在適應(yīng)證。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，維格列汀治療可以減少1型糖尿病患者的胰高血糖素水平[1]，表明DPP-4抑制劑可用于1型糖尿病患者以抑制其胰高血糖素水平升高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)移植胰島后免疫功能受到抑制的患者加用艾塞那肽可以改善胰島移植物的功能并增強(qiáng)剩余胰島葡萄糖依賴性分泌胰島素的能力[2]，表明使用基于腸促胰島素的藥物治療可以有效保留1型糖尿病患者移植胰島后的胰島功能。不過(guò)，目前對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑用于1型糖尿病治療還存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)研究觀察了艾塞那肽治療對(duì)病程較長(zhǎng)的1型糖尿病患者（平均年齡21歲）β細(xì)胞功能的影響，6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者并沒(méi)有獲益[3]。這表明1型糖尿病患者的β細(xì)胞可能對(duì)基于腸促胰島素的藥物的治療沒(méi)有應(yīng)答，但也可能是6個(gè)月的治療時(shí)間過(guò)短、仍需延長(zhǎng)觀察時(shí)間。

1.2 用于無(wú)糖尿病的肥胖癥治療

使用基于腸促胰島素的藥物治療能夠增加飽食感、抑制食欲、抑制胃酸分泌和延緩胃排空，具有減輕或不增加體重的特點(diǎn)。大量研究表明，GLP-1受體激動(dòng)劑艾塞那肽和利拉魯肽都可有效降低2型糖尿病患者的體重，治療1～2年后通?？梢越档腕w重3～5 kg，且這一作用是安全的[4]。因此，能否作為減重藥物治療無(wú)糖尿病的肥胖癥已成為GLP-1受體激動(dòng)劑相關(guān)研究的熱點(diǎn)之一。在一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中，單純性肥胖（體重指數(shù)為30～40 kg/m2）患者經(jīng)分別使用利拉魯肽、奧利司他或安慰劑治療20周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)利拉魯肽最大研究劑量（3 mg/d）組患者的體重降低了7 kg，而奧利司他組患者減重4.1 kg、安慰劑組患者減重2.8 kg[5]。GLP-1受體激動(dòng)劑治療肥胖癥安全、有效，進(jìn)一步的研究正在進(jìn)行中。

1.3 用于心血管系統(tǒng)疾病治療

GLP-1受體廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)中、包括在心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞上。研究表明，在缺血-再灌注損傷的動(dòng)物模型中，激活GLP-1受體可以產(chǎn)生心臟保護(hù)作用并增強(qiáng)心肌收縮力[6]。此外，大量研究表明，使用基于腸促胰島素的藥物治療可以改善心血管疾病的一些分子標(biāo)志物水平，明顯降低血壓以及總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平并提高高密度脂蛋白膽固醇水平[7]?；谀c促胰島素的藥物的這些作用不僅對(duì)2型糖尿病患者有益，而且也有望用于無(wú)糖尿病的心血管疾病患者的輔助治療。目前，臨床上正在研究艾塞那肽對(duì)急性心肌梗死介入治療72 h后梗死面積和心功能的保護(hù)作用。

1.4 用于神經(jīng)退行性疾病治療

目前的研究已經(jīng)證實(shí)，GLP-1能夠刺激神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)并抑制其凋亡，這為基于腸促胰島素的藥物治療神經(jīng)退行性疾病提供了理論基礎(chǔ)。在多種神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默病、帕金森病和卒中等動(dòng)物模型中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，激活GLP-1受體可能對(duì)這些神經(jīng)退行性疾病治療有益。

2 新藥開(kāi)發(fā)

2.1 長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)

目前正在研究可每周1次皮下注射用藥、以提高使用便利性和患者對(duì)治療依從性的長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑。exenatide LAR是艾塞那肽的一種可生物降解微球制劑。一項(xiàng)為期超過(guò)52周的研究發(fā)現(xiàn)，與需每日2次皮下注射的艾塞那肽相比，exenatide LAR可以更好地控制血糖水平、使糖化血紅蛋白A1C值（glycosylated haemoglobin A1C, HbA1C）從基線時(shí)的8.3%下降2.0個(gè)百分點(diǎn)，同時(shí)只有7%的患者出現(xiàn)輕度惡心，但減重作用在兩組間沒(méi)有顯著差異[8]。另有研究比較了exenatide LAR、西格列汀、吡格列酮、利拉魯肽和甘精胰島素的作用，其中exenatide LAR以單藥或聯(lián)合二甲雙胍方案用藥，結(jié)果也得到了相似結(jié)果[9]。此外，由GLP-1的一種二聚體與人血清白蛋白融合組成的albiglutide也可以每周1次、每2周1次或每月1次注射用藥。一項(xiàng)研究表明，對(duì)用二甲雙胍治療控制血糖水平不佳的2型糖尿病患者，使用albiglutide治療16周可使HbA1C值從基線時(shí)的8.0%下降0.8個(gè)百分點(diǎn)，同時(shí)劑量依賴性地減重1.1～1.7 kg，而低血糖和惡心的發(fā)生率都較低[9]。

2.2 口服GLP-1受體激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)

GLP-1受體為G蛋白偶聯(lián)受體家族成員之一，具有開(kāi)發(fā)口服有效的小分子受體激動(dòng)劑的可能[4]。有研究報(bào)道，口服GLP-1受體激動(dòng)劑Boc5可以改善糖耐量減退的db/db小鼠的血糖水平，同時(shí)減少其食物攝入量[10]。另一種可口服的GLP-1受體激動(dòng)劑NN9924由一種特定配方技術(shù)制備，目前已完成I期臨床研究。

2.3 尋找能刺激GLP-1分泌的新藥物靶點(diǎn)

尋找能夠刺激內(nèi)源性GLP-1釋放的新化合物并與DPP-4抑制劑聯(lián)合用藥、以有效延長(zhǎng)所釋放的GLP-1的作用時(shí)間是基于腸促胰島素的藥物的重要開(kāi)發(fā)方向之一。已知有很多方法可以通過(guò)正常的生理性調(diào)節(jié)來(lái)促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1，且所有的大分子營(yíng)養(yǎng)物都可刺激GLP-1分泌。例如，碳水化合物可通過(guò)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體1（sodium-glucose cotransporters 1, SGLT1）促進(jìn)GLP-1的釋放；蛋白質(zhì)可以通過(guò)氨基酸誘導(dǎo)的血漿膜去極化促進(jìn)GLP-1的分泌；脂肪可以通過(guò)激活L細(xì)胞表達(dá)的G蛋白偶聯(lián)受體（G-protein coupled receptors, GPCRs）刺激GLP-1的分泌[11-14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，糖類似物MDG和氨基酸谷氨酰胺均可提高糖尿病小鼠血中的葡萄糖依賴性促胰島素肽（glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP）、GLP-1和胰島素水平，進(jìn)而降低血糖水平[15-16]。因此，通過(guò)對(duì)大分子營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化來(lái)促進(jìn)GLP-1分泌也可以成為一種基于腸促胰島素的藥物的靶點(diǎn)。

2.4 開(kāi)發(fā)其他胃腸-胰腺激素相關(guān)藥物

oxyntomodulin是伴隨GLP-1分泌的，具有GLP-1和胰高血糖素受體激動(dòng)活性，已有用于控制體重的研究、同時(shí)見(jiàn)有降低血糖水平的作用，這可能與其對(duì)GLP-1受體的作用強(qiáng)于對(duì)胰高血糖素受體的作用有關(guān)[17]。不過(guò)，與GLP-1一樣，oxyntomodulin也會(huì)被DPP-4降解。因此，已開(kāi)發(fā)出耐DPP-4降解的oxyntomodulin類似物，并在嚙齒動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)具有減少攝食、增加能量代謝和減輕體重的作用[18]，現(xiàn)主要研究目標(biāo)是用于減重，而降低血糖水平可能是其潛在用途。

ghrelin主要由胃底泌酸腺體X/A樣細(xì)胞分泌，具有抑制胰島素分泌、降低對(duì)胰島素的敏感性和增加食欲的作用[19]。因此，開(kāi)發(fā)能抑制這些作用的其受體拮抗劑便有希望用于2型糖尿病的治療[20]。

胰高血糖素由α細(xì)胞分泌，在糖尿病的病理生理過(guò)程中起著重要作用，而抑制胰高血糖素分泌則可能成為控制血糖水平的方法之一[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素受體拮抗劑具有降低血糖水平的作用，但其對(duì)肝功能、能量代謝和攝食的影響仍待進(jìn)一步的研究[22]。此外，酪氨酸-酪氨酸多肽、縮膽囊素等在糖尿病治療中的應(yīng)用潛力也逐漸受到了人們的關(guān)注[23-24]。

3 結(jié)語(yǔ)

基于腸促胰島素的藥物是針對(duì)胰島功能缺陷的有效治療藥物，且其安全性高、不良反應(yīng)少，已廣泛用于2型糖尿病治療。對(duì)基于腸促胰島素的藥物，目前還在開(kāi)發(fā)有效作用時(shí)間更長(zhǎng)的藥物和擴(kuò)大臨床適應(yīng)證，以期進(jìn)一步發(fā)揮其在糖尿病治療中的作用。小分子GLP-1受體激動(dòng)劑、能促進(jìn)GLP-1分泌的化合物等開(kāi)發(fā)也在積極進(jìn)行之中?；谀c促胰島素的藥物未來(lái)必會(huì)得到更大、更好的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1] Foley JE, Liqueros-Saulan M, He YL,et al. Vildagliptin reduces glucagon during hyperglycemia and sustains glucagon counterregulation during hypoglycemia in type 1 diabetes [J].J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(10): 3799-3806.

[2] Faradji RN, Froud T, Messinger S,et al. Long-term metabolic and hormonal effects of exenatide on islet transplant recipients with allograft dysfunction [J]. Cell Transplant, 2009, 18(10):1247-1259.

[3] Rother KI, Spain LM, Wesley RA,et al. Effects of exenatide alone and in combination with daclizumab on ?-cell function in long-standing type 1 diabetes [J]. Diabetes Care, 2009,32(12): 2251-2257.

[4] Ahren B. GLP-1 for type 2 diabetes [J]. Exp Cell Res, 2011,317(9): 1239-1245.

[5] Astrup A, Rossner S, Van Gaal L,et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double-blind,placebo-controlled study [J]. Lancet, 2009, 374(9701): 1606-1616.

[6] Treiman M, Elvewkjaer M, Engstr?m T,et al. Glucagon-like peptide 1 — a cardiologic dimension [J]. Trends Cardiovasc Med, 2010, 20(1): 8-12.

[7] Mundil D, Cameron-Vendrig A, Husain M,et al. GLP-1 receptor agonists: a clinical perspective on cardiovascular effects [J]. Diab Vasc Dis Res, 2012, 9(2): 95-108.

[8] Scott LJ. Exenatide extended-release: a review of its use in type 2 diabetes mellitus [J]. Drugs, 2012, 72(12): 1679-1707.

[9] Madsbad S, Kielgast U, Asmar M,et al. An overview of onceweekly GLP-1 receptor agonists — available efficacy and safety data and perspectives for the future [J]. Diabetes Obes Metab, 2011, 13(5): 394-407.

[10] He M, Guan N, Gao WW,et al. A continued saga of Boc5,the fi rst non-peptidic glucagon-like peptide-1 receptor agonist within vivoactivities [J]. Acta Pharmacol Sin, 2012, 33(2):148-154.

[11] Parker HE, Reimann F, Gribble FM. Molecular mechanisms underlying nutrient-stimulated incretin secretion [J]. Exp Rev Mol Med, 2010, 12(1): e1-e4.

[12] Ahren B, Carr RD, Deacon CF. Incretin hormone secretion over the day [J]. Vitam Horm, 2010, 84(1): 203-220.

[13] Shah U, Kowalski TJ. GPR119 agonists for the potential treatment of type 2 diabetes and related metabolic disorders[J]. Vitam Horm, 2010, 84(1): 415-448.

[14] Shimpukade B, Hudson BD, Hovgaard CK,et al. Discovery of a potent and selective GPR120 agonist [J]. J Med Chem,2012, 55(9): 4511-4515.

[15] Moriya R, Shirakura T, Ito J,et al. Activation of sodumglucose cotransporter 1 ameliorates hyperglycemia by mediating incretin secretion in mice [J]. Am J Physiol, 2009,297(6): E1358-E1365.

[16] Samocha-Bonet D, Wong O, Synnott EL,et al. Glutamine reduces postprandial glycemia and augments the glucagonlike peptide-1 response in type 2 diabetes patients [J]. J Nutr,2011, 141(7): 1233-1238.

[17] Pocai Y, Carrington PE, Adams JR,et al. Glucagon-like peptide 1/glucagon receptor dual agonism reverses obesity in mice [J]. Diabetes, 2009, 58(10): 2258-2266.

[18] Liu YL, Ford HE, Druce MR,et al. Subcutaneous oxyntomodulin analogue administration reduces body weight in lean and obese rodents [J]. Int J Obes, 2010, 34(12): 1715-1725.

[19] Castaneda TR, Jong T, Datta R,et al. Ghrelin in the regulation of body weight and metabolism [J]. Front Neuroendocrinol,2010, 31(1): 44-60.

[20] Tong J, Prigeon RL, Davis HW,et al. Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion and deteriorates g lucose tolerance in healthy humans [J]. Diabetes, 2010, 59(9): 2145-2151.

[21] Dunning BE, Foley J, Ahr’en B. Effect of glucagon-like peptide-1 on alpha- and beta-cell function in C-peptidenegative type 1 diabetic patients [J]. J Clin Endocrinol Metab,2010, 95(5): 2492-2496.

[22] Kielgast U, Asmar M, Ma dsbad S,et al. The glucagonostatic and insulinotropic effects of glucagon-like peptide 1 contribute equally to its glucose-lowering action [J]. Diabetes,2010, 59(7): 1765-1770.

[23] Field BC, Wren AM, Peters V,et al. PYY3-36 and oxyntomodulin can be additive in their effect on food intake in overweight and obese humans [J]. Diabetes, 2010, 59(7):1635-1639.

[24] Bewick GA. Bowels control brain: gut hormones and obesity[J]. Biochem Med (Zagreb), 2012, 22(3): 283-297.