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        氨苯砜治療15例對糖皮質(zhì)激素耐藥的成人原發(fā)性免疫性血小板減少癥的臨床療效

        2013-04-11 19:58:49丁天凌吳蓓倩朱萍陳勤奮謝毅
        上海醫(yī)藥 2013年3期
        關鍵詞:難治性皮質(zhì)激素成人

        丁天凌 吳蓓倩 朱萍 陳勤奮 謝毅

        (復旦大學附屬華山醫(yī)院血液科 上海 200040)

        原發(fā)性免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia, ITP)既往稱為特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpure),是一種獲得性自身免疫性出血性疾病,約占出血性疾病總數(shù)的1/3。成人發(fā)病率約為(5~10)/10萬,其中育齡期女性的發(fā)病率高于男性,而60歲以上老年人是該病的高發(fā)群體。原發(fā)性ITP的臨床表現(xiàn)以皮膚黏膜出血為主,嚴重者可有內(nèi)臟出血、甚至顱內(nèi)出血,出血風險隨年齡而增加[1]。一線治療藥物包括糖皮質(zhì)激素和靜脈內(nèi)輸注用丙種球蛋白(intravenous immuneglobulin, IVIG),但有20%~30%的患者對糖皮質(zhì)激素耐藥[2]。氨苯砜(dapsone)是麻風病一線治療藥物,國外從1989年開始用于難治性原發(fā)性ITP治療并取得了一定的成效[3]。近年我們用氨苯砜在門診治療了15例對糖皮質(zhì)激素耐藥的成人原發(fā)性ITP,現(xiàn)報道如下。

        1 病例與方法

        1.1 病例

        門診求治的成人原發(fā)性ITP患者15例,其中男5例、女10例,平均年齡54.3(40~68)歲,均符合原發(fā)性ITP的診斷標準[1],但經(jīng)規(guī)范的糖皮質(zhì)激素一線治療無效或需使用潑尼松≥20 mg/d才能維持血小板計數(shù)在安全水平,病程超過3個月。其中,3例在施行脾臟切除術后使用糖皮質(zhì)激素治療仍無效,符合難治性ITP診斷標準[1];5例曾合用達那唑(danazol)、1例曾合用長春新堿治療。

        1.2 治療方法

        氨苯砜口服,劑量為50 mg/d,如治療8周后患者的血小板計數(shù)未≥30×109/L或未增加至基線值的2倍,則提高至100 mg/d。繼續(xù)治療4周后仍無效,則停藥;如有效,則持續(xù)治療至觀察終點104周或因患者自身原因而停藥。

        1.3 觀察指標

        ①臨床出血癥狀。要求患者每天自行觀察,每1~2周來門診復診。②血小板計數(shù)。每1~2周檢測1次。③血紅蛋白值。每1~2周檢測1次。④肝、腎功能。每4周檢測1次。

        1.4 療效判定標準

        按文獻的療效判定標準[1],分為完全反應、有效和無效。①完全反應:治療后血小板計數(shù)≥100×109/L且沒有出血;②有效:治療后血小板計數(shù)≥30×109/L且至少是基礎值的2倍,同時沒有出血;③無效:治療后血小板計數(shù)<30×109/L或血小板計數(shù)增加<基礎值的2倍、或有出血。此外,比較氨苯砜治療前和觀察終點的血小板計數(shù)和血紅蛋白值。

        2 結(jié)果

        2.1 療效

        15例患者的平均治療時間為54.9(12~104)周。其中,4例患者因在治療12周后未見療效而停藥;5例患者完成了104周的治療;另6例患者的用藥時間分別為18、22、34、44、52和86周。在11例用藥時間>12周的患者中,1例獲完全反應、7例有效,另3例雖在用藥1~3周內(nèi)血小板計數(shù)增加、但不能維持,分別于18、22和52周后停藥,判為無效。

        2.2 不良反應

        在觀察終點,有5例患者的血紅蛋白值降低,降低程度為10~30 g/L。其中,2例在治療12周后停藥,再次復診時見血紅蛋白值恢復;另3例還見總膽紅素和間接膽紅素水平輕度升高,未予特殊處理,但至觀察終點停藥后復查,血紅蛋白值和肝功能均恢復正常。其余患者未見肝功能損害。全部患者均未見腎功能損害,亦未見胃腸道反應(惡心、嘔吐、食欲缺乏)、頭痛、皮疹;治療期間也未發(fā)生氨苯砜過敏綜合征等嚴重不良反應。

        3 討論

        氨苯砜是一種對麻風桿菌繁殖有較強抑制作用的抑菌劑,但因其具有一定的免疫抑制、抗氧化劑和抑制中性粒細胞中自由基產(chǎn)生毒性的作用,故曾在1969年用于過敏性血管炎治療[4]、1983年用于重型過敏性紫癜(Henoch-Sch?nlein purpura)治療[5-6]。1989年以后,氨苯砜又陸續(xù)被國外研究者用于治療經(jīng)一線治療無效的成人、兒童、青少年、孕婦和艾滋病毒感染者的難治性ITP[3,7-20],劑量為每日1次、每次1~2 mg/kg,總有效率為40%~63%。氨苯砜治療難治性ITP的起效時間自數(shù)周至數(shù)月不等,多數(shù)在2個月內(nèi)起效,少數(shù)在1年內(nèi)血小板計數(shù)達最高??筛鶕?jù)療效和不良反應逐漸減量至維持劑量,以較長時間地維持療效。但停藥后易復發(fā),再次用藥后部分患者仍有效。國內(nèi)蔡琦等[21]報道的一組25例資料顯示,總有效率為44%,其中4例患者的血紅蛋白值降低>10 g/L。

        氨苯砜的不良反應少而輕,耐受性好,可以長期服用,用于兒童、老人、孕婦和艾滋病毒感染者都較安全。氨苯砜治療的常見不良反應為頭痛、惡心和皮疹,少數(shù)患者會出現(xiàn)溶血性貧血和肝毒性[2,12]。Meeker等[16]統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),成人患者因氨苯砜引起高鐵血紅蛋白血癥所致溶血性貧血而需要停藥者的比例僅為2%,但在7例兒童患者中有2例因此而停藥,故建議檢測紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶活性作為使用該藥前的篩選試驗。Godeau等[12]的統(tǒng)計表明,雖然氨苯砜治療時患者的血紅蛋白值會降低,平均降低值為(20±11)g/L,但最大降低值只有33 g/L。此外,輕度溶血的患者不需治療,膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶水平僅輕微升高,這些在氨苯砜減量后一般都有所改善。

        本組15例患者均為成人對糖皮質(zhì)激素耐藥病例,用藥劑量為1~2 mg/(kg·d),除4例患者在治療12周后因無效而停藥外,在其余11例患者中的起效時間均為1~3周,其中1例獲完全反應、7例有效,總有效率為53.3%;1/3患者的血紅蛋白值降低,降低程度為10~30 g/L。結(jié)果與國內(nèi)、外文獻報道相近。

        氨苯砜使血小板計數(shù)升高的機制尚未完全明確。動物模型提示,氨苯砜可抑制循環(huán)中抗血小板抗體的水平;也有研究發(fā)現(xiàn),氨苯砜可抑制巨噬細胞介導的細胞毒性。但這些均未在臨床治療中得到證實。另有學者提出,氨苯砜誘導的溶血干擾了血小板網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的破壞,即其具有網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的競爭性抑制作用[14-16]。

        目前,對成人原發(fā)性ITP患者在經(jīng)糖皮質(zhì)激素、IVIG和脾切除等一、二線治療無效(包括不適合或不接受脾切除)、但仍需維持安全的血小板水平時的治療宜個體化,推薦藥物有硫唑嘌呤、環(huán)孢素、達那唑、利妥昔單抗、長春堿類藥物、促血小板生成素和促血小板生成素受體激動劑等[1]。我們認為,盡管氨苯砜治療ITP的機制尚不明了,但因其價格低廉、不良反應輕微、服用方便,故仍是有出血傾向且其他藥物(方法)治療無效或不適使用時的一種臨床選擇。

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