李君 李婷

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 上海 200040)

高血壓、冠心病、2型糖尿病、腫瘤等慢性疾病一直被認(rèn)為是基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果，然而近十余年來的一系列流行病學(xué)和實驗室研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的成人慢性疾病都與發(fā)育早期的環(huán)境相關(guān)，即健康與疾病的發(fā)育起源學(xué)說。這個領(lǐng)域的豐碩研究成果提示臨床醫(yī)生，重視胎兒宮內(nèi)環(huán)境和出生后發(fā)育早期環(huán)境的重要性。

1 健康與疾病的發(fā)育起源學(xué)說發(fā)展史

20世紀(jì)80年代，英國David Barker教授發(fā)現(xiàn)英格蘭和威爾士1968-1978年間冠心病死亡率的地區(qū)分布與1921-1925年間新生兒死亡率的地區(qū)分布驚人的一致[1]，這個發(fā)現(xiàn)與當(dāng)時人們認(rèn)為冠心病與高脂飲食或富裕水平相關(guān)的認(rèn)識相悖。在此基礎(chǔ)上，Barker教授進(jìn)行了一系列的研究，結(jié)果表明孕期營養(yǎng)缺乏與后代心血管疾病、高血壓病、糖代謝異常、中心性肥胖和血脂異常等一系列疾病的發(fā)生均存在著密切聯(lián)系。20世紀(jì)90年代，Barker教授提出了“成人疾病的胎兒起源”(fetal origin of dult disease，F(xiàn)OAD)假說，F(xiàn)OAD認(rèn)為胎兒宮內(nèi)不良環(huán)境使其自身代謝和器官的組織結(jié)構(gòu)發(fā)生了適應(yīng)性調(diào)節(jié)，這種適應(yīng)性調(diào)節(jié)將導(dǎo)致包括機(jī)體組織結(jié)構(gòu)和功能上的永久變化，進(jìn)而演變?yōu)槌扇似诩膊　?/p>

在隨后的研究中，Barker教授發(fā)現(xiàn)，低出生體重兒2歲內(nèi)體重增加緩慢，而其后11年迅速生長的成長方式與冠心病的發(fā)病關(guān)系密切，后天的代償性生長過快是高血壓、缺血性心臟病和胰島素抵抗等的危險因素[2]。研究結(jié)果提示，宮內(nèi)不良環(huán)境引起的（胎兒生長受限）FGR和出生后的生長方式均對成人期發(fā)病存在著重要影響。因此，國際上于2003年正式提出了健康與疾病的發(fā)育起源學(xué)說（developmental origins of health and disease,DOHaD)。

此后，越來越多的學(xué)者在這一領(lǐng)域展開了深入研究，涉及的研究方向包括臨床流行病學(xué)、組織和胚胎學(xué)、分子生物學(xué)甚至社會經(jīng)濟(jì)學(xué)等。隨著研究的開展，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的慢性疾病都與生命早期的環(huán)境存在一定的相關(guān)性；這種相關(guān)性也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是一種“假說”，在動物實驗或出生隊列的研究中都已經(jīng)觀察到這種聯(lián)系的發(fā)生機(jī)制，即生命早期的環(huán)境導(dǎo)致的機(jī)體結(jié)構(gòu)或功能變化、或在基因修飾水平上發(fā)生了永久變化。2000年在英國南安普頓成立了國際研究學(xué)會并于2001年召開了該領(lǐng)域的首屆國際大會，目前國際DoHaD大會已經(jīng)成功舉辦了七屆。第八屆國際DOHaD大會將于2013年在新加坡舉辦。

2 DOHaD領(lǐng)域臨床流行病學(xué)的一些重要發(fā)現(xiàn)

有關(guān)DOHaD研究的成果日新月異，包括各種代謝綜合征、心血管疾病、精神性疾病、腫瘤、社會認(rèn)知水平等，以下僅能簡單列舉國內(nèi)外學(xué)者在這個領(lǐng)域的部分重要發(fā)現(xiàn)。還要注意，最早有關(guān)DOHaD研究關(guān)注的都是宮內(nèi)或出生早期營養(yǎng)不良或低出生體重與疾病的關(guān)系。近年來，人們逐漸認(rèn)識到，出生體重與大多數(shù)慢性代謝病的發(fā)生呈“U”型關(guān)系，即低出生體重或高出生體重的新生兒發(fā)生慢性代謝性疾病的風(fēng)險都顯著增加，雖然兩者發(fā)生慢性代謝疾病的病理基礎(chǔ)可能會存在某些不同。

英國的Hertfordshire隊列研究[3]是最早報道新生兒出生體重與成人糖尿病及血糖代謝紊亂之間關(guān)系的。研究小組調(diào)查了15 726名1911-1930年出生的新生兒成年后的血糖水平，發(fā)現(xiàn)當(dāng)新生兒出生體重小于2.5 kg時，發(fā)生2型糖尿病的可能性增加（OR=3.8），而出生體重過高也是成人糖尿病的高危因素。

例如，巨大兒往往是孕期血糖控制不佳導(dǎo)致的，大量臨床和流行病學(xué)證據(jù)已經(jīng)證實，糖尿病合并妊娠以及妊娠糖尿病后代發(fā)生胰島素抵抗、糖耐量異常、糖尿病以及肥胖的風(fēng)險均會增加。Dabelea的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并糖尿病患者子代中5～34歲所有年齡組2型糖尿病的患病率較非糖尿病母親的子代增加5倍，而5～9歲和10～14歲年齡組2型糖尿病幾乎全部發(fā)生在妊娠合并糖尿病患者的子代中[4]。不僅如此，2008年由多個國家參與的“高血糖與不良妊娠結(jié)局（the hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes study, HAPO）”研究結(jié)果還顯示[5]，無論孕婦的血糖水平是否達(dá)到妊娠糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，胎兒乃至遠(yuǎn)期不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險都將隨著孕期血糖水平的升高而增加，說明妊娠糖尿病孕婦子代遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要與宮內(nèi)的高血糖環(huán)境有關(guān)。

Hertfordshire的兩個隊列中跟蹤了15 726位出生于1911與1930年之間的新生兒，發(fā)現(xiàn)隨著出生體重的降低，患兒成人后因冠心病而死亡的機(jī)率大大增加，相較于出生體重大于4 310 g（9.5 lb）的新生兒，出生體重小于2 500 g（5.5 lb）的新生兒因冠心病死亡的機(jī)會增加明顯（OR值6.6）[6]。這個出生隊列還最早證實了出生體重與兒童及成年人血壓呈相反的關(guān)系，小于胎齡兒(small for gestational age infants, SGA)嬰兒在兒童和成年時期有著更高的血壓。此后世界各地的流行病學(xué)研究都很好的證實了上述關(guān)系。

大量的流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，出生體重與腫瘤的發(fā)生也存在一定的關(guān)系。例如出生體重較大的新生兒在兒童期發(fā)生神經(jīng)母細(xì)胞瘤、兒童期白血病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率增加。Hjalgrim[7]（2003）通過薈萃分析指出，出生體重每增加1 kg，兒童期急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病率增加14.00%，急性髓細(xì)胞性白血病的發(fā)生率增加29.00%。巨大兒成人后發(fā)生乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌的機(jī)會也有所增加。瑞典的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)女性新生兒出生體重大于等于2 500 g時，體重每增加500 g，其成年后發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險比就增加1.62。瑞典的研究發(fā)現(xiàn)出生體重較低和較高的男性在成年后發(fā)生睪丸癌的風(fēng)險均明顯增加。

在宮內(nèi)環(huán)境與成人精神性疾病發(fā)生影響方面，中國科學(xué)院賀林院士做了大量的研究。賀教授利用我國自然災(zāi)害時期出生的特殊人口資料，對宮內(nèi)營養(yǎng)不良與后代精神分裂癥發(fā)生的關(guān)系進(jìn)行了深入的研究。2005年著名醫(yī)學(xué)雜志JAMA發(fā)表了賀林教授[8]的研究結(jié)果，通過對安徽省蕪湖和其周邊幾個縣在1971年至2001年精神分裂癥患者就診資料的回顧分析發(fā)現(xiàn)，在自然災(zāi)害年間出生的孩子，在成年后發(fā)生精神分裂的風(fēng)險大大增加。被調(diào)查人群中，1959、1960、1961年出生者成年后發(fā)生精神分裂癥的風(fēng)險分別為0.84%（與正常人群的基礎(chǔ)水平相當(dāng)）、2.15%和1.81%。在自然災(zāi)害中（1960、1961年）出生的孩子，成年后發(fā)生精神分裂的相對風(fēng)險分別為2.3和1.93。這項研究結(jié)果與國外學(xué)者對荷蘭饑荒時出生者在成年后精神疾患發(fā)病調(diào)查獲得了一致的結(jié)果，說明受孕前和宮內(nèi)不良的營養(yǎng)狀況對子代的影響包括成年后的精神狀況，不過這項研究的樣本量更大，同時這也是首次在中國人群中證實宮內(nèi)環(huán)境與成人疾病關(guān)系的報道。

此后，賀林教授在一項針對廣西省柳州市精神病患者的流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在自然災(zāi)害最嚴(yán)重時經(jīng)歷受孕和早孕期的胎兒，較那時經(jīng)歷中孕及晚孕期的胎兒，在成年后有更高的機(jī)會發(fā)生精神分裂癥[9]。這說明，早孕期是關(guān)乎胎兒成年后精神狀況更為顯著的“窗口期”。

受資料保管不全等客觀因素的影響，我國DOHaD臨床流行病學(xué)研究開展較晚。2003年很多媒體先后發(fā)布了關(guān)于尋找1921-1954年間在協(xié)和醫(yī)院出生的新生兒的通知，這是我國學(xué)者首次在中國人群中印證DOHaD理論的開始。上世紀(jì)二三十年代，我國的經(jīng)濟(jì)水平低下、戰(zhàn)亂頻繁，北京協(xié)和醫(yī)院良好的出生病史資料保存狀況為研究我國成人疾病胎兒起源問題提供了可能性。協(xié)和醫(yī)院的學(xué)者們共尋找到兩千多位在1921-1954年出生的老年人，并為他們進(jìn)行了全面的體檢。通過對這部分人群的研究，他們發(fā)現(xiàn)，與國外研究一致，在中國人群中，低出生體重與成年后糖尿病、糖耐量減低等代謝性疾病及成年后肺功能、高血壓疾病、頸動脈內(nèi)膜中層厚度（反應(yīng)動脈粥樣硬化的超聲下指標(biāo)）等都存在關(guān)系。在對這些人群的出生資料的詳細(xì)研究中，學(xué)者們還發(fā)現(xiàn)，宮內(nèi)情況不僅與成年后的健康水平相關(guān)，出生時的頭圍甚至和成年后的生命質(zhì)量也存在一定的相關(guān)性[10]。

3 DOHaD機(jī)制研究進(jìn)展

最早提出DOHaD理論的Barker教授[11]曾在一篇綜述中提出DOHaD的幾個可能的發(fā)生機(jī)制，包括節(jié)約表型假說(thrifty phenotype hypothesis)、發(fā)育可塑性（development plasticity）、預(yù)知適應(yīng)反應(yīng)（predictive adaptive responses）。

幾年來，在DOHaD領(lǐng)域最令人矚目的研究就是它和表觀遺傳學(xué)的關(guān)系。表觀遺傳學(xué)是指不涉及DNA核苷酸序列改變，而通過DNA甲基化和核心組蛋白的乙?；谆姿峄裙矁r修飾來調(diào)控基因活性。進(jìn)而通過影響基因的表達(dá)，改變蛋白的合成和功能形成。表觀遺傳學(xué)的機(jī)制可以解釋在基因序列沒有發(fā)生改變的情況下，宮內(nèi)環(huán)境如何影響到胎兒的發(fā)育，并將這種影響持續(xù)到成人期甚至是下一代。

在多種動物實驗中均發(fā)現(xiàn)，母體妊娠期間的各種環(huán)境改變，可導(dǎo)致影響胎兒發(fā)育的某些關(guān)鍵基因的甲基化水平改變，并因此通過調(diào)控基因的表達(dá)而導(dǎo)致功能的變化。在這個領(lǐng)域最早的研究是Wolff教授開展的[12]，研究者發(fā)現(xiàn)孕鼠孕期食物中是否富含甲基化可以影響到后代小鼠Aguoti（南美豚鼠）基因的甲基化水平，進(jìn)而影響到它們的毛色、體型、疾病易感性和壽命。在其他的動物實驗中陸續(xù)證實，孕期的飲食、應(yīng)激狀態(tài)、外界毒素等都可以改變后代甲基化的情況。例如當(dāng)精原干細(xì)胞暴露在重金屬鉻中，其核糖體RNA 45s啟動子區(qū)的一個等位基因可發(fā)生甲基化，這可能是子代癌基因增加的機(jī)制之一[13]。大鼠的后代在出生后1周內(nèi)是否得到母鼠的舔舐，其糖皮質(zhì)激素受體基因甲基化水平將有所不同，其甲基化的水平可持續(xù)終生[14]。這項研究提示，在發(fā)育的“窗口期”，行為也可以改變甲基化狀態(tài)。

4 DOHaD理論的實際臨床意義舉例——孕期體重合理增長

DOHaD理論之所以受到廣泛的關(guān)注，因為它遠(yuǎn)遠(yuǎn)不只是一個假想，通過臨床流行病學(xué)和動物實驗已經(jīng)證明DOHaD現(xiàn)象的真實性。更重要的是，人們意識到生命的早期存在著這樣一個“窗口期”，通過在窗口期規(guī)范生活方式的規(guī)范，可以提高后代的健康水平，降低慢性疾病在人群中的發(fā)生幾率。因此產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)在孕期保健中更多的運用DOHaD研究的發(fā)現(xiàn)，達(dá)到促進(jìn)孕婦和后代近、遠(yuǎn)期健康的作用。

例如孕期體重控制經(jīng)常是產(chǎn)科臨床一個比較困難的問題。雖然產(chǎn)科醫(yī)生反復(fù)宣教孕期體重增長過多的種種不利影響，諸如：妊娠期糖尿病和糖耐量的異常、高血壓疾病、難產(chǎn)、產(chǎn)后發(fā)病率、哺乳失敗、產(chǎn)后憂郁、體型恢復(fù)困難，甚至是自我認(rèn)知度的下降，以及新生兒產(chǎn)傷、難產(chǎn)等風(fēng)險。但是由于傳統(tǒng)觀念的影響，大多數(shù)孕婦和家屬更多關(guān)切的是“為何體重增長沒有別人多”，而不會理會種種不良的后果。甚至是產(chǎn)科醫(yī)生也往往缺乏對孕期體重控制不良可能對后代帶來的不利健康影響相關(guān)知識。

在實際的產(chǎn)科宣教中合理普及DOHaD概念，告知孕婦和家屬相關(guān)知識，例如體重不合理的增長不僅增加孕婦和胎兒的近期健康，更重要的是增加后代成人后代謝性疾病、心血管疾病甚至是腫瘤的發(fā)生機(jī)會，可能會增加患者的依從性。美國IOM在1990年和2009年（表1）分別發(fā)布了孕期體重合理增長的指南[15]，旨在指導(dǎo)孕婦孕期正常的體重增長，減少母嬰并發(fā)癥。

表1 不同體重指數(shù)妊娠期體重增長范圍（2009年）

按照這個標(biāo)準(zhǔn)，目前在我國城鎮(zhèn)孕婦中，妊娠期體重增長過多的比例可高達(dá)50.00%以上，這可能是我國妊娠期糖尿病、巨大兒發(fā)生率逐年升高的原因。這些新生兒在今后的成長中比體重增長合理的孕婦的后代要面臨更多的肥胖、代謝紊亂、糖尿病、高血壓以及腫瘤等風(fēng)險，并將成為嚴(yán)重的社會健康問題。婦產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)認(rèn)識孕期控制體重的重要性，合理運用DOHaD的相關(guān)知識，充分告知孕婦及家屬孕期控制體重的必要性，為促進(jìn)全民健康發(fā)揮重要作用。在其他的孕期保健和健康教育中，例如孕期吸煙、不良飲食嗜好等保健的指導(dǎo)中，合理運用DOHaD知識也能起到事倍功半的效果。

[1]Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition,and ischaemic heart disease in England and Wales[J]. Lancet,1986, 132(8489): 1077-1081.

[2]Barker DJ, Winter PD, Osmond C,et al. Weight in infancy and death from ischaemic heart disease[J]. Lancet, 1989,148(8663): 577-580.

[3]Hales CN, Barker DJ, Clark PM,et al. Fetal and infant growth and impaired glucose tolerance at age 64[J]. BMJ, 1991,303(6809): 1019-1022.

[4]Dabelea D. The predisposition to obesity and diabetes in offspring of diabetic others[J]. Diabetes Care, 2007, Jul;30 Suppl 2: S169-74. doi: 10.2337/dc07-s211.

[5]HAPO Study Cooperative Research Group, Metzger BE,Lowe LP,et al. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(19): 1991-2002.

[6]Fall CH, Dennison E, Cooper C,et al. Does birth weight predict adult serum cortisol concentrations? Twenty-four-hour profiles in the United kingdom 1920-1930 Hertfordshire Birth Cohort[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(5): 2001-2007.

[7]Hjalgrim LL, Westergaard T, Rostgaard K,et al. Birth weight as a risk factor for childhood leukemia: a meta-analysis of 18 epidemiologic studies[J]. Am J Epidemiol, 2003, 158(8): 724-735.

[8]St Clair D, Xu M, Wang P,et al. Rates of adult schizophrenia following prenatal exposure to the Chinese famine of 1959-1961[J]. JAMA, 2005, 294(5): 557-562.

[9]Xu MQ, Sun WS, Liu BX,et al. Prenatal malnutrition and adult schizophrenia: further evidence from the 1959-1961 Chinese famine[J]. Schizophr Bull, 2009, 35(3): 568-576.

[10]Xu T, Zhang ZX, Han SM,et al. Relationship between birth head circumference and adulthood quality of life in Chinese people[J]. J Paediatr Child Health, 2010, 46(11): 642-646.

[11]Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease[J]. BMJ,1995, 311(6998): 171-174.

[12]Wolff GL, Kodell RL, Moore SR,et al. Maternal epigenetics and methyl supplements affect agouti gene expression in Avyla mice[J]. FASEB J, 1998, 12(11): 949-957.

[13]Veeramachaneni DN. Impact of environmental pollutants on the male: effects on germ cell differentiation[J]. Anim Reprod Sci, 2008, 105(1-2): 144-157.

[14]Weaver IC, Cervoni N, Champagne FA,et al. Epigenetic programming by maternal behavior[J]. Nat Neurosci, 2004,7(8): 847-854.

[15]Institute of Medicine/National Research Council Weight gain during pregnancy: reexamining the guidelines[M].Washington (DC): National Academies Press (US), 2009:173-194.