王智先　張少?gòu)?qiáng)　杜武勛　許艷伶　張婓　林圓圓　叢紫東　羅慶盛

復(fù)方中藥是將不同地位、不同作用的藥物，在君臣佐使、升降浮沉、四氣五味、七情合和等方劑學(xué)理論的指導(dǎo)下，聯(lián)合配伍而成的藥物集合體。因其成分復(fù)雜、干擾因素多，血清有效成分以及作用機(jī)制尚不明確,一直制約著中醫(yī)藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的步伐。一個(gè)理想的中藥復(fù)方制劑，不僅要符合中醫(yī)藥的基本理論，擇時(shí)用藥的規(guī)范與否也是一個(gè)不可或缺的重要指標(biāo)。中醫(yī)藥的特色和核心是辨證論治和整體觀念，“證”是中醫(yī)診斷疾病，遣方用藥和觀察療效的基礎(chǔ)，無(wú)論何種辨證方法，最終必須達(dá)到病證相合，藥證相符，方證相應(yīng)。在辨證準(zhǔn)確的前提下，論治時(shí)也必須找到合理的方藥和科學(xué)的給藥方案，才能將療效最大化，時(shí)效關(guān)系對(duì)指導(dǎo)臨床選擇用藥間隔時(shí)問(wèn)具有重要意義。

1　中醫(yī)學(xué)對(duì)時(shí)效關(guān)系的歷史沿革

1.1古代中醫(yī)學(xué)對(duì)擇時(shí)用藥的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)藥向來(lái)重視方劑給藥的方式、時(shí)間、頻次和間隔。在古代浩瀚的中醫(yī)藥典籍中，可見(jiàn)到類似藥物時(shí)效關(guān)系的記載。如在《傷寒論》中仲景[1]提到桂枝湯服法云：“若一服汗出病差，停后服，不必盡劑；若不汗，更服，依前法；又不汗，后服小促其間，半日許令三服盡。若病重者，一日一夜服，周時(shí)觀之，服一劑盡，病猶在者，更作服，若不汗出，乃服至二三劑。”徐靈胎在《醫(yī)學(xué)源流論》中說(shuō)：“病之愈不愈，不但方必中病，方雖中病，而服之不得法，則非特?zé)o功，而反有害。[2]”如銀翹散，本方具有辛涼解表、清熱解毒的功效，臨床上廣泛應(yīng)用于外感風(fēng)熱表證等溫病初期的疾病?！稖夭l辨》明確記載其服法：病重者，約二時(shí)一服，日三服，夜一服；輕者，三時(shí)一服，日二服，夜一服；病不解者，作再服[3]。以此觀之，服法的恰當(dāng)與否，對(duì)療效有直接的影響，說(shuō)明古代醫(yī)家已經(jīng)注意到藥效與時(shí)間的關(guān)系。

1.2現(xiàn)行的給藥方案普遍存在主觀性和隨意性

從目前一種通行的方案來(lái)看，處方里的煎服方法大多注明是每日一劑，每天給藥2次，這種現(xiàn)行的給藥方案是否合理值得商榷，因?yàn)闊o(wú)論是服藥的時(shí)間、頻次還是給藥的間隔時(shí)間，一般來(lái)自于臨床醫(yī)生的摸索和經(jīng)驗(yàn)積累，存在很強(qiáng)的主觀性及隨意性，并沒(méi)有可信的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)作為其用藥的支撐，如楊佩穎等[4]用消巖湯水煎服，每次150 ml，每天2次，研究不同時(shí)段給藥聯(lián)合化療對(duì)氣虛毒瘀證非小細(xì)胞肺癌免疫功能影響，發(fā)現(xiàn)消巖湯不同時(shí)段給藥聯(lián)合紫杉醇+順鉑、長(zhǎng)春瑞賓+順鉑化療方案治療氣虛毒瘀證非小細(xì)胞肺癌療效最佳，但并未闡述這種給藥方案的合理性。仔細(xì)分析現(xiàn)有的資料，并沒(méi)有任何證據(jù)表明每天2次對(duì)療效能夠產(chǎn)生最積極的影響，因此，僅從經(jīng)驗(yàn)難以較全面地指導(dǎo)臨床合理用藥，也難以滿足中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的需要。如何規(guī)范用藥成了中醫(yī)藥客觀化及開(kāi)展相關(guān)研究亟待解決的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。近年來(lái)，不乏有人根據(jù)自身的臨床經(jīng)驗(yàn)并結(jié)合現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)，通過(guò)監(jiān)測(cè)藥物在人體或動(dòng)物模型體內(nèi)的起效時(shí)間、藥效維持時(shí)間及藥效消失時(shí)間方面的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，力圖找到中藥復(fù)方的時(shí)間和功效間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，希望能夠在方法學(xué)和血清藥理學(xué)上有所突破。例如有研究者在對(duì)大量的中藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析后，提出一種通行的方案，即每天給藥2次，連續(xù)3天，末次給藥后1小時(shí)采血，稱之為“通法”[5]。這些摸索本身值得支持和鼓勵(lì)但由于缺少多中心、大樣本的嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照以及前瞻性的臨床研究，無(wú)論是在質(zhì)量控制還是采血時(shí)間上，缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持，所以得出來(lái)的結(jié)論或者拿出的證據(jù)往往難以令主流醫(yī)學(xué)信服。因此，開(kāi)展中藥復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系的研究有助于進(jìn)一步揭示復(fù)方中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)、方劑組方原理及配伍規(guī)律、指導(dǎo)臨床科學(xué)用藥、促進(jìn)中藥的劑型改革，對(duì)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化及規(guī)范化具有劃時(shí)代的意義。

2　基于藥物半衰期建立復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系

2.1開(kāi)展復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系的必要性

復(fù)方中藥給藥方案目前尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，縱觀中醫(yī)歷代文獻(xiàn)，很多處方里都詳細(xì)記載了服藥的具體方法，但并沒(méi)有闡明其“為什么”，令人遺憾的是，在此之前并沒(méi)有太多的人對(duì)復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)的研究，這對(duì)研究、解釋中藥復(fù)方配伍的合理性以及分析其方、證、效之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)，并用現(xiàn)代藥理學(xué)的語(yǔ)言加以說(shuō)明給藥方案的合理性和科學(xué)性，帶來(lái)了一定的困難。在這樣背景下，建立復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系的相關(guān)研究應(yīng)運(yùn)而生。復(fù)方中藥在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄，不同器官、組織間的濃度是不斷變化的，這些變化是一個(gè)隨時(shí)間而變化的動(dòng)態(tài)過(guò)程，表現(xiàn)為藥效的顯現(xiàn)與消失過(guò)程，用時(shí)間與藥效的曲線來(lái)描述這種時(shí)間與藥效的關(guān)系，即為時(shí)效關(guān)系。70年代Smolen提出以藥理效應(yīng)為指標(biāo)測(cè)定藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的方法，建立起時(shí)—效曲線和量—效曲線。經(jīng)一定變換后得出“生物相藥物濃度—時(shí)間”曲線，據(jù)此分析藥物的動(dòng)力學(xué)特征，求算動(dòng)力學(xué)參數(shù)，然后據(jù)此推算出藥物的半衰期[6]。半衰期是評(píng)價(jià)藥物在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間的幾個(gè)主要參數(shù)之一，也是判定一個(gè)復(fù)方中藥的給藥方案的關(guān)鍵指標(biāo)，機(jī)體含藥血清的濃度可以如實(shí)地反映當(dāng)時(shí)機(jī)體的血藥濃度，通過(guò)測(cè)定藥物的藥效半衰期，被量半衰期和不同時(shí)間內(nèi)的體存量，并由體內(nèi)殘存存量來(lái)求其表觀半衰期，這為復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系的建立奠定了理論基礎(chǔ)。

2.2藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)下的復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系研究

在進(jìn)行藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究前，必須確立正確的采血時(shí)間來(lái)測(cè)量血藥濃度，時(shí)效關(guān)系的確立是采血時(shí)間的基石[7]。復(fù)方中藥血清中確切的藥效成分并未明確，業(yè)界引入了組分中藥這一概念。組分中藥是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，遣方用藥，然后，以藥效學(xué)為指標(biāo)、以植化技術(shù)為手段，確定各味中藥的有效組分，并進(jìn)一步的分離純化使之達(dá)到占總提取物的≥50%的水準(zhǔn)的有效成分[8]。中國(guó)學(xué)者首先以中藥有效成分為指標(biāo)成分對(duì)中藥進(jìn)行了血藥濃度曲線的研究，描繪了不同劑型中藥制劑的血藥濃度曲線，計(jì)算了藥物的生物利用度，為臨床應(yīng)用中藥制劑制定合理劑型和劑量奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。陳長(zhǎng)勛等[9]認(rèn)為在采用血清藥理學(xué)方法進(jìn)行試驗(yàn)前，進(jìn)行時(shí)效關(guān)系研究是必要的，以找出給藥后采血的最佳的時(shí)間，避免由于藥效物質(zhì)被代謝減少殆盡或尚未吸收造成的假陰性結(jié)果。馬駿等[10]在中藥復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)研究中，采用以藥理效應(yīng)為測(cè)試指標(biāo)的藥理效應(yīng)法和以毒理效應(yīng)為測(cè)試指標(biāo)的藥物累積法，通過(guò)測(cè)定中藥復(fù)方中某一已知成分在體液中的濃度來(lái)計(jì)算各種藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以此來(lái)測(cè)定出復(fù)方中藥的半衰期和相關(guān)指標(biāo)。王放等[11]倡導(dǎo)在臨床上要注意用藥后藥物對(duì)人體癥狀緩解時(shí)間的觀察，認(rèn)真總結(jié)，摸索其規(guī)律。實(shí)驗(yàn)室研究可以參考時(shí)間藥理學(xué)相關(guān)研究模式，由于藥效的變化取決于體內(nèi)血藥濃度的變化，因此可以通過(guò)測(cè)定藥效的經(jīng)時(shí)過(guò)程來(lái)反映體內(nèi)藥量的動(dòng)態(tài)變化。根據(jù)藥后不同取血時(shí)間所得的藥物血清濃度，借助分子生物學(xué)、蛋白組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、血清藥理學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)等手段，監(jiān)測(cè)藥物(單味藥或復(fù)方)濃度在體內(nèi)不同時(shí)間段的變化，即藥效開(kāi)始作用時(shí)間、開(kāi)始減弱時(shí)間、維持時(shí)間、完全消失時(shí)間等，作為實(shí)驗(yàn)和觀察指標(biāo)來(lái)記錄，全方位監(jiān)測(cè)復(fù)方中藥在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化。馬越鳴[12]認(rèn)為中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)的研究中，體內(nèi)有效成分的確定如果結(jié)合藥效學(xué)進(jìn)行研究，應(yīng)用中藥復(fù)方藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)聯(lián)合模型研究加以分析，將有助于闡明中藥復(fù)方在體內(nèi)的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，找出濃度—效應(yīng)—時(shí)三維關(guān)系，進(jìn)行復(fù)方整方藥動(dòng)學(xué)研究，最終找到時(shí)效關(guān)系曲線，為臨床用藥提供參考。

3　復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系的思考

不同藥物血藥濃度達(dá)峰時(shí)間不同，起效時(shí)間亦不同，如何確定復(fù)方中藥科學(xué)合理給藥的最佳時(shí)機(jī)、時(shí)間間隔和頻次，為臨床治療提供優(yōu)化方案，是中藥現(xiàn)代化和規(guī)范化研究的最大頸瓶，也是當(dāng)下業(yè)界研究和關(guān)注的焦點(diǎn)。復(fù)方中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)取決于其最終能夠吸收并進(jìn)入體循環(huán)，具有一定的藥代動(dòng)力學(xué)和適宜的組織分布濃度才能湊效，因此，維持穩(wěn)定有效的血藥濃度顯得至關(guān)重要，倘若盲目規(guī)定用藥時(shí)間間隔，會(huì)對(duì)體內(nèi)血藥動(dòng)力產(chǎn)生很大的波動(dòng)，如果給藥的間隔時(shí)間短于藥物的半衰期，則藥物易于蓄積中毒，小于則濃度難以達(dá)到坪值，使療效降低甚至無(wú)效。只有血藥濃度達(dá)到坪值時(shí)，才能發(fā)揮藥物的最佳療效。對(duì)于不同疾病的治療，應(yīng)該有最佳給藥頻次、給藥間隔、給藥周期，這些都是中醫(yī)藥無(wú)法回避的問(wèn)題。確立科學(xué)合理的時(shí)效關(guān)系，對(duì)控制不良反應(yīng)、制定和調(diào)整最佳給藥方案以及理清復(fù)方中藥的作用機(jī)制意義深遠(yuǎn)。由于目前中醫(yī)藥在時(shí)效關(guān)系的研究方面尚處于初級(jí)階段，現(xiàn)有的技術(shù)和方法尚不能完全滿足研究的需求，因此，可以借鑒和參考現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相對(duì)成熟的理念和方法，探討復(fù)方中藥的時(shí)效關(guān)系，理清復(fù)方中藥在體內(nèi)的物質(zhì)基礎(chǔ)、血藥濃度、半衰期、清除率、生物利用度以及選擇用藥的間隔時(shí)間，頻次、體內(nèi)的藥物濃度維持時(shí)間，目的在于提高療效以及避免給藥時(shí)間過(guò)短、過(guò)頻而造成藥物積蓄中毒和及時(shí)觀察藥后病情的變化，從而指導(dǎo)合理用藥、提高臨床效果。復(fù)方中藥時(shí)效關(guān)系前還處于起步階段，并沒(méi)有形成一定的氣候和規(guī)模，但它的興起對(duì)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究，對(duì)確定科學(xué)合理的給藥時(shí)間和療程，最終規(guī)范中醫(yī)用藥形成客觀標(biāo)準(zhǔn)意義深遠(yuǎn)，期待今后能通過(guò)多學(xué)科的共同努力，為今后進(jìn)一步的研究提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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