蘇金梅，張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

非甾體消炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis，OA)最常用的一類藥物，但因其存在胃腸道和心血管不良反應(yīng)而限制長(zhǎng)期使用。歐洲藥品管理委員會(huì)指南提出，醫(yī)生需根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素處方NSAIDs藥物[1]。目前，關(guān)于我國(guó)OA患者胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素的調(diào)查甚少。中國(guó)關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素調(diào)查(Chinese Arthritis Patients With Gastrointestinal Risk Factors Management Promotion Project，ATTENTION)是中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)發(fā)起的、針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎/類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者進(jìn)行的一項(xiàng)全國(guó)多中心橫斷面非干預(yù)現(xiàn)場(chǎng)問卷調(diào)查研究，目的是調(diào)查國(guó)內(nèi)使用NSAIDs的OA患者胃腸道危險(xiǎn)因素和心血管風(fēng)險(xiǎn)的情況，以及其對(duì)于服用NSAIDs胃腸道危險(xiǎn)因素的認(rèn)知情況，以期為未來我國(guó)NSAIDs用藥指導(dǎo)原則的指定提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

調(diào)查設(shè)計(jì)和研究對(duì)象

ATTENTION研究于2012年3月啟動(dòng)，2012年8月完成，全國(guó)共28家醫(yī)院的風(fēng)濕免疫科醫(yī)師參與。4165例使用NSAIDs治療的OA/RA患者接受了問卷調(diào)查，實(shí)際分析4157例問卷，其中1649例患者為OA，實(shí)際分析1645例問卷。接受問卷的OA患者符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡超過18歲；(2)診斷為OA至少6個(gè)月；(3)有使用NSAIDs藥物的指征；(4)患者本人同意參加問卷調(diào)查。

胃腸道危險(xiǎn)因素和心血管風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)

胃腸道危險(xiǎn)因素包括(1)年齡超過60歲；(2)有消化道出血或穿孔病史；(3)有消化道潰瘍史；(4)使用抗凝藥物；(5)正在使用高劑量NSAIDs(藥物最大推薦劑量)；(6)使用糖皮質(zhì)激素；(7)使用小劑量阿司匹林(≤300 mg/d)；(8)幽門螺桿菌感染；(9)酗酒；(10)吸煙。

心血管不良事件危險(xiǎn)因素包括為高血壓、高血脂、糖尿病史、心血管病史。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

對(duì)患者性別、臨床特征、胃腸道和心血管危險(xiǎn)因素及治療方法進(jìn)行描述性分析。定量和定性變量分析采用趨勢(shì)測(cè)量，定性變量表示為絕對(duì)值和相對(duì)頻率，連續(xù)變量和定性變量的百分比表示為平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。

結(jié)　　果

臨床特征和用藥情況

共納入分析1649例OA患者，年齡為18～88歲，平均為54.86歲。男性766例(46.45%)，女性866例(52.52%)，剩余17例未寫明性別，為缺失病例。OA患者主要受累關(guān)節(jié)為膝關(guān)節(jié)(74.89%)、手和腕關(guān)節(jié)(30.02%)、踝關(guān)節(jié)(18.56%)，其次為髖關(guān)節(jié)(14.49%)和肘關(guān)節(jié)(11.70%)，脊柱受累相對(duì)少(11.52%)。1649例OA患者中293例(17.77%)使用對(duì)乙酰氨基酚(表1)。

表1　骨關(guān)節(jié)炎患者用藥情況Table 1　Treatment regimens of osteoarthritis patients

#鈣片等

胃腸道危險(xiǎn)因素分布和認(rèn)知情況

1649例OA患者中，52.82%存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素，32.93%存在3個(gè)以上危險(xiǎn)因素(表2)。高劑量NSAIDs使用史、高齡和吸煙是最常見的胃腸道危險(xiǎn)因素，其次是使用低劑量阿司匹林、酗酒和消化道潰瘍史(表2)。

1649例OA患者中，知曉酗酒可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)者占回答該問題總數(shù)的61.40%，知曉率最高；其次是知曉消化道潰瘍史可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)(54.35%)和知曉消化道出血/穿孔史可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)(45.92%)(表3)。

心血管風(fēng)險(xiǎn)分布

1649例OA患者中，心血管危險(xiǎn)因素最多見于高血壓(34.51%)(表4)。

討　　論

非選擇性NSAIDs通過抑制環(huán)氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)-2發(fā)揮止痛和抗炎作用，但由于同時(shí)抑制了COX-1，導(dǎo)致產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)。而選擇性COX-2抑制藥雖可降低NSAIDs的胃腸道不良反應(yīng)[2]，但增加了動(dòng)脈粥樣硬化性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[3]。近期發(fā)表的Meta分析顯示，選擇性NSAIDs和雙氯酚酸都可增加血管事件，特別是冠狀動(dòng)脈事件，該研究還提示所有NSAIDs均有增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)提出，使用所有NSAIDs時(shí)均要警惕冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)[5]。歐洲藥物管理委員會(huì)也提出，使用非選擇性NSAIDs特別是大劑量長(zhǎng)期使用時(shí)，應(yīng)警惕其血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)；治療應(yīng)使用最低安全有效劑量，處方前需了解患者的胃腸道及心血管狀況[1]。雖然，在給予患者應(yīng)用NSAIDs前評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)非常重要，但目前針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)情況的資料很少。ATTENTION研究的結(jié)果則可初步反應(yīng)我國(guó)現(xiàn)服用NSAIDs的OA患者發(fā)生胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)的情況。

表2　骨關(guān)節(jié)炎患者胃腸道危險(xiǎn)因素分布Table 2　Distribution of gastrointestinal risk factors among osteoarthritis patients

表3　骨關(guān)節(jié)炎患者對(duì)胃腸道危險(xiǎn)因素的認(rèn)知分布Table 3　Percentages of respondents aware of the risks that aggravate non-steroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicities

NSAIDs：非甾體消炎藥；GI：胃腸道；*參與該題目的總病例數(shù)；#參與并知曉該題目者

表4　骨關(guān)節(jié)炎患者心血管風(fēng)險(xiǎn)分布Table 4　Distribution of cardiovascular risks among osteoarthritis patients

本次ATTENTION研究調(diào)查現(xiàn)況是1649例OA患者中293例(17.77%)同時(shí)聯(lián)用NSAIDs及對(duì)乙酰氨基酚，131例(7.94%)聯(lián)用NSAIDs及麻醉性鎮(zhèn)痛劑。本研究并未對(duì)目前使用NSAIDs的具體用藥種類及用法用量進(jìn)行詳細(xì)調(diào)查。西班牙一項(xiàng)關(guān)于胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的研究顯示，3293例OA患者中82.5%使用了NSAIDs，17.5%未使用NSAIDs，6.7%的患者僅使用對(duì)乙酰氨基酚；對(duì)乙酰氨基酚(單獨(dú)使用或合并其他藥物使用)使用最多，占33.1%；其次是布洛芬(25.2%)和雙氯酚酸(12.5%)；COX-2選擇性NSAIDs中塞來昔布占11.4%，依托考昔為0.8%[6]。

本次ATTENTIN研究提示，高劑量NSAIDs、高齡和吸煙是最常見的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)因素，其次是使用低劑量阿司匹林、酗酒和消化道潰瘍史。52.82%的OA患者存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素，32.93%的OA患者存在3個(gè)以上危險(xiǎn)因素。Lanas等[6]的研究將高齡、合并使用小劑量阿司匹林、使用糖皮質(zhì)激素、消化性潰瘍史、消化不良史、高劑量NSAIDs和使用兩種NSAIDs作為OA患者胃腸道危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示高齡、消化不良史、高劑量NSAIDs和合并使用小劑量阿司匹林是最常見的胃腸道危險(xiǎn)因素，86%以上的患者存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素，20%的患者存在3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素。聯(lián)合本次ATTENTIN研究及西班牙的研究分析，高齡、使用高劑量NSAIDs和合并使用小劑量阿司匹林是最常見的胃腸道危險(xiǎn)因素。

非選擇性NSAIDs通過抑制表達(dá)在胃腸道的COX-1造成炎性反應(yīng)、出血及潰瘍等胃腸道毒性，且與使用劑量相關(guān)。因此，為降低胃腸道不良反應(yīng)，NSAIDs的使用劑量應(yīng)以緩解癥狀的最小劑量為宜。另外，同時(shí)使用質(zhì)子泵抑制劑能減少NSAIDs相關(guān)性消化道胃鏡下潰瘍的發(fā)生率。COX-2由炎性反應(yīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生，應(yīng)用選擇性COX-2抑制劑也可降低內(nèi)鏡下潰瘍的發(fā)生率。

本次ATTENTIN研究中，知曉酗酒可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)者最多，其次是知曉消化道潰瘍史和知曉消化道出血/穿孔史可增加NSAIDs的胃腸道風(fēng)險(xiǎn)者。在使用糖皮質(zhì)激素的OA患者中，28.04%的患者知曉服用高劑量糖皮質(zhì)激素藥物會(huì)導(dǎo)致胃腸道風(fēng)險(xiǎn)增加，而大部分服用激素者對(duì)于激素可產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)尚不知曉。

另外，本次研究提示，心血管風(fēng)險(xiǎn)因素主要是高血壓，所占比例為34.51%；其次是高血脂，占27.71%。選擇性COX-2抑制劑可抑制內(nèi)皮下前列腺素，但不影響血小板血栓烷，存在心血管風(fēng)險(xiǎn)。因此，在使用NSAIDs時(shí)應(yīng)均衡胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)后再選用。

總之，ATTENTION研究調(diào)查結(jié)果顯示，服用NSAIDs者主要是膝關(guān)節(jié)受累的OA患者，胃腸道危險(xiǎn)因素最常見的是使用高劑量NSAIDs、高齡和吸煙，32.93%的OA患者存在3個(gè)以上的危險(xiǎn)因素，52.82%存在1個(gè)或2個(gè)危險(xiǎn)因素。知曉NSAIDs增加胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素中多見的依次是酗酒、胃腸道潰瘍、消化道出血/穿孔病史。心血管風(fēng)險(xiǎn)因素主要是高血壓，其次是高血脂。在使用NSAIDs時(shí)應(yīng)均衡胃腸道和心血管風(fēng)險(xiǎn)后再選用。

致謝：北京大學(xué)第一醫(yī)院，北京大學(xué)人民醫(yī)院，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院，北京大學(xué)第三醫(yī)院，中日友好醫(yī)院，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，天津大學(xué)總醫(yī)院，青島市市立醫(yī)院，山西醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，上海長(zhǎng)海醫(yī)院，上海長(zhǎng)征醫(yī)院，上海華山醫(yī)院，上海光華醫(yī)院，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院，廣東省人民醫(yī)院，江蘇省南京市鼓樓醫(yī)院，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南省長(zhǎng)沙湘雅醫(yī)院，四川大學(xué)華西醫(yī)院，武漢協(xié)和醫(yī)院，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院，重慶西南醫(yī)院

[1]European Medicines Agency. Press release：European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs[EB/OL].(2006-10-24)[2013-05-20].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/12/WC500017362.pdf.

[2]Schnitzer TJ， Burmester GR， Mysler E， et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET)， reduction in ulcer complications：randomised controlled trial[J].Lancet， 2004， 364：665-674.

[3]Bresalier RS， Sandler RS， Quan H， et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial[J].New Engl J Med， 2005， 352：1092-1102.

[4]Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration， Bhala N， Emberson J， et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs：meta-analyses of individual participant data from randomised trials[J].Lancet， 2013， 382：769-779.

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[6]Lanas A， Tornero J， Zamorano JL. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs：the LOGICA study[J].Ann Rheum Dis， 2010， 69：1453-1458.