雍　磊，高春芳，程相鐸，王俊琦，李華信，董學(xué)文，賈　丹，張彩霞，何　靜

(中國(guó)人民解放軍第150中心醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)中心，河南洛陽(yáng) 471031)

ChinJAllergyClinImmunol,2013,7(2)：160-166

過(guò)敏原特異性免疫治療是目前唯一能改變過(guò)敏性疾病病程的病因治療[1]。經(jīng)典的治療方法為皮下免疫治療，雖然其對(duì)支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎及蜂毒過(guò)敏等的療效顯著[2-5]，但因3～5年的療程及多達(dá)30～70次的皮下注射，以及過(guò)敏相關(guān)性不良反應(yīng)，使患者依從性大大降低，僅有約5%的變態(tài)反應(yīng)性疾病患者接受特異性免疫治療[6]。曾有研究表明，給予花粉及貓毛皮屑過(guò)敏患者行淋巴免疫治療——淋巴結(jié)內(nèi)注射變應(yīng)原治療，僅需3次治療即可引起免疫耐受，且顯著療效[7-8]。然而，檢索萬(wàn)方、中國(guó)期刊網(wǎng)及PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，均未見(jiàn)淋巴免疫治療過(guò)敏性哮喘的相關(guān)文獻(xiàn)。筆者從2009年開(kāi)始對(duì)屋塵螨致敏的哮喘患者進(jìn)行淋巴免疫治療，現(xiàn)總結(jié)如下。

對(duì)象和方法

對(duì)象及分組

選自2009年5月至2012年5月中國(guó)人民解放軍第150中心醫(yī)院門診和住院的患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組2008年制定的《支氣管哮喘防治指南》的支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；(2)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)屋塵螨變應(yīng)原陽(yáng)性2級(jí)以上，血清屋塵螨變應(yīng)原特異性IgE(specific, sIgE)≥0.70 kUL，無(wú)花粉、霉菌及其他常見(jiàn)過(guò)敏原過(guò)敏者；(3)依從性較強(qiáng)，并簽署知情同意書者；(4)年齡18～65歲，無(wú)過(guò)敏性鼻炎、結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹等其他過(guò)敏性疾病，無(wú)嚴(yán)重心肺疾病及惡性腫瘤者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有過(guò)敏原誘發(fā)過(guò)敏性休克史者；(2)伴有Ⅲ型過(guò)敏性疾病的患者；(3)有嚴(yán)重免疫病理改變的疾病和免疫缺陷病者；(4)存在應(yīng)用腎上腺素禁忌癥如高血壓及心臟病患者；(5)嚴(yán)重心理障礙，無(wú)法配合免疫治療者；(6)孕婦及兒童；(7)嚴(yán)重哮喘且藥物不能控制者。

分組：納入試驗(yàn)者按1∶1隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽署知情同意書。

試劑及儀器

屋塵螨過(guò)敏原制劑(商品名：安脫達(dá)，丹麥ALK-Abello公司)，吸入組過(guò)敏原點(diǎn)刺液、一次性皮膚點(diǎn)刺針(丹麥ALK-Abello公司)，Unicap100全自動(dòng)變應(yīng)原檢測(cè)系統(tǒng)、酶標(biāo)二抗和終止液(瑞典法瑪西亞公司)、麥迪肺功能檢測(cè)儀(比利時(shí))。

檢查方法

血清屋塵螨sIgE檢測(cè)：用Unicap100全自動(dòng)變應(yīng)原檢測(cè)系統(tǒng)，以熒光酶聯(lián)免疫法按說(shuō)明書檢測(cè)兩組患者治療前后血清屋塵螨sIgE，靈敏度設(shè)為0.35 kUL，標(biāo)準(zhǔn)曲線最大值設(shè)為100.00 kUL。按照Unicap100系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)將檢測(cè)值分為0～6級(jí)，檢測(cè)值<0.35 kUL為0級(jí)，0.35≤檢測(cè)值<0.70 kUL為1級(jí)，0.70≤檢測(cè)值<3.50 kUL為2級(jí)，3.50≤檢測(cè)值<17.50 kUL為3級(jí)，17.50≤檢測(cè)值<50.00 kUL為4級(jí)，50.00≤檢測(cè)值<100.00 kUL為5級(jí)，檢測(cè)值≥100.00 kUL為6級(jí)。

治療方案

治療組：在上述藥物治療基礎(chǔ)上加用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨過(guò)敏原淋巴免疫治療。淋巴免疫治療方案：由專業(yè)醫(yī)師操作，參考文獻(xiàn)[7]并加以改進(jìn)，在超聲引導(dǎo)下分別于0、4、8、12、16和20周行腹股溝淋巴結(jié)內(nèi)注射屋塵螨過(guò)敏原制劑，除0周用藥劑量為100 SQ-U外，其余5次應(yīng)用劑量均為1000 SQ-U。注射后至少留觀30 min，觀察并記錄患者的不良反應(yīng)。

哮喘控制測(cè)試

兩組患者治療前(0周)及治療后4、8、12、16和20周分別進(jìn)行哮喘控制測(cè)試(asthma control test, ACT)。向患者及家屬詳細(xì)解釋哮喘控制測(cè)試(asthma control test, ACT)的方法和注意事項(xiàng)。詳實(shí)記錄ACT 5個(gè)問(wèn)題的答案，即(1)過(guò)去4周內(nèi)，在工作及學(xué)習(xí)環(huán)境或家中，哮喘妨礙進(jìn)行日常活動(dòng)的時(shí)間；(2)出現(xiàn)呼吸困難的次數(shù)；(3)因哮喘癥狀造成夜間覺(jué)醒比平時(shí)早醒的次數(shù)；(4)使用急救藥物(如沙丁胺醇)的次數(shù)；(5)哮喘控制情況的評(píng)價(jià)。每個(gè)答案按嚴(yán)重程度分為1～5分，分別評(píng)分后得分相加為總分，滿分25分為完全控制，20～24分為良好控制，低于20分為未控制[10]。

肺功能檢測(cè)

兩組患者在治療前后分別用麥迪肺功能檢測(cè)儀進(jìn)行檢測(cè)，主要觀察第1秒用力呼吸容積占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of forced expiratory volume in first second to predicted value, FEV1%)、第1秒用力呼吸容積與用力肺活量比值(ratio of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity, FEV1FVC)和峰流速占預(yù)計(jì)值百分比(percentage of peak expiratory flow to predicted value, PEF%)。

藥物用量評(píng)分

兩組患者在治療前1周每日記錄相關(guān)藥物使用情況，參照文獻(xiàn)[11]的記分標(biāo)準(zhǔn)(茶堿緩釋片0.1 g片=1分；吸入β2受體激動(dòng)劑1噴=1分；吸入用糖皮質(zhì)激素1噴=0.75分，口服激素?fù)Q算成醋酸潑尼松片后，按照醋酸潑尼松片5 mg=1分計(jì)算)記錄。將7 d用藥評(píng)分相加得出總分，然后求平均值作為治療前藥物用量評(píng)分；淋巴免疫治療結(jié)束后，按同樣方法算出治療后藥物用量評(píng)分。

不良反應(yīng)

參照文獻(xiàn)[12]將特異性免疫治療的不良反應(yīng)分為小局部不良反應(yīng)、大局部不良反應(yīng)及全身不良反應(yīng)。小局部不良反應(yīng)：局部紅腫區(qū)直徑<40 mm。大局部不良反應(yīng)：局部紅腫區(qū)域≥40 mm。全身不良反應(yīng)分級(jí)：0級(jí)為無(wú)癥狀或非特異性癥狀；Ⅰ級(jí)(輕度)為局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘(峰流速下降<20%)；Ⅱ級(jí)(中度)為出現(xiàn)緩慢的全身蕁麻疹(>15 min)和(或)中度哮喘(峰流速下降<20%)；Ⅲ級(jí)(重度)為快速發(fā)生的全身尊麻疹(<15 min)、血管性水腫或嚴(yán)重哮喘(峰流速下降>40%)；Ⅳ級(jí)(過(guò)敏性休克)為迅速發(fā)生皮疹、皮膚潮紅、紅斑、全身蕁麻疹，血管性水腫，哮喘發(fā)作，低血壓等。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ACT評(píng)分組內(nèi)比較用重復(fù)測(cè)量數(shù)值方差分析，組間比較采用多元方差分析進(jìn)行比較。FEV1%、FEV1FVC、PEF%、血清屋塵螨變應(yīng)原sIgE值和藥物用量評(píng)分組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般情況

共篩選出72例患者，男30例，女42例；年齡為18～65歲，平均為(38.03±11.24)歲；病程為2～30年，平均(5.95±5.40)年。治療組及對(duì)照組各36例，均為男15例，女21例，其年齡、病程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)(表1)。

治療組32例完成了淋巴免疫治療，2例因懷孕退出，2例失訪；對(duì)照組32例完成觀察，4例失訪。

ACT評(píng)分

兩組治療前(0周)ACT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后4和8周兩組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后12、16和20周，治療組患者ACT評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表1治療前兩組患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

分組年齡病程對(duì)照組(n=36)3636±1241606±671治療組(n=36)3722±1166526±430t03030762P05960553

治療組組內(nèi)比較，治療后4、8、12、16、20周患者ACT評(píng)分與治療前(0周)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。對(duì)照組組內(nèi)比較，治療后4、8、12、16、20周與治療前(0周)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

治療后兩組患者ACT評(píng)分均有升高，淋巴免疫治療組升高程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(表2、3，圖1)。

肺功能檢測(cè)

FEV1%：兩組治療前FEV1%無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后治療組FEV1%顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)治療組組內(nèi)比較，治療后FEV1%明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(P<0.01)；對(duì)照組組內(nèi)比較，治療前后FEV1%差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(表4)。

PEF%：兩組治療前PEF%無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后，治療組PEF%顯著高于對(duì)照組，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療組，治療后PEF%明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療前后FEV1FVC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表6)。

表2治療組和對(duì)照組不同時(shí)相ACT值統(tǒng)計(jì)結(jié)果

組別0周4周8周12周16周20周組內(nèi)比較F值P值對(duì)照組(n=32)1531±1961575±1781631±1771663±2121681±2101687±23013447000治療組(n=32)1534±2151572±2001644±2061888±1292016±1432397±10328079000組間比較F值0000000072629551525408——P值095095080000000000——

藥物用量評(píng)分

兩組治療前藥物用量評(píng)分無(wú)差異(P>0.05)；治療后治療組藥物用量評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療組治療后藥物用量評(píng)分明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療后藥物用量評(píng)分比治療前降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表7)。

表3　治療組和對(duì)照組患者治療后不同時(shí)相ACT值的變異分析

表4兩組治療前后FEV1%值比較

分組治療前治療后組內(nèi)比較tP對(duì)照組(n=32)5406±8705491±779115026治療組(n=32)5706±7497481±5911453000組間比較t1481152——P015000——

表5兩組治療前后FEV1FVC值比較

Table5Comparison of FEV1FVC values between before and after treatment of 2 groups

分組治療前治療后組內(nèi)比較tP對(duì)照組(n=32)5813±8025944±877172009治療組(n=32)6031±7047731±5431334000組間比較t116980——P025000——

血清屋塵螨變應(yīng)原sIgE

兩組治療前血清屋塵螨變應(yīng)原sIgE值無(wú)顯著性差異；治療后，治療組血清屋塵螨sIgE較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療組，治療后血清屋塵螨變應(yīng)原sIgE低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，對(duì)照組治療前后血清屋塵螨變應(yīng)原sIgE差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表8)。

表6兩組治療前后PEF%的比較

分組治療前治療后組內(nèi)比較tP對(duì)照組(n=32)4947±7455038±813175009治療組(n=32)5081±6577409±4711958000組間比較t0771428——P045000——

表7兩組治療前后藥物用量評(píng)分比較

分組治療前治療后組內(nèi)比較tP對(duì)照組(n=32)196±076192±077118025治療組(n=32)219±078066±0431014000組間比較t116809——P025000——

表8兩組治療前后血清屋塵螨sIgE比較(kUL)

分組治療前治療后組內(nèi)比較tP對(duì)照組(n=32)300±123309±129105030治療組(n=32)273±109169±092681000組間比較t093501——P036000——

不良反應(yīng)

32例治療組患者共進(jìn)行192次腹股溝淋巴結(jié)注射，未出現(xiàn)局部不良反應(yīng)和全身不良反應(yīng)。

討　　論

過(guò)敏原特異性免疫治療過(guò)敏性哮喘不僅可減輕癥狀，還可預(yù)防哮喘發(fā)生[13]。但是，常規(guī)皮下免疫治療因療程長(zhǎng)、注射次數(shù)多及可能發(fā)生不良反應(yīng)，只有極少數(shù)患者能完成。近年來(lái)，舌下免疫治療雖然免除了注射痛苦，但療程仍未改變[14]。因此，縮短療程、減少注射次數(shù)，以及減少不良反應(yīng)可提高患者特異性免疫治療的依從性。本研究采用淋巴免疫治療方案，僅在半年內(nèi)注射6次即可完成，縮短了療程，同時(shí)減少了注射次數(shù)。

T、B淋巴細(xì)胞在發(fā)育過(guò)程中表面抗體的隨機(jī)重排形成了眾多的受體來(lái)識(shí)別抗原。盡管受體數(shù)目眾多，但僅有1107的T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞能夠識(shí)別特異性抗原。所以，激發(fā)免疫反應(yīng)需將抗原呈現(xiàn)在大量淋巴細(xì)胞聚集的次級(jí)淋巴器官——淋巴結(jié)和脾臟中。淋巴結(jié)是蛋白質(zhì)抗原傳輸、濃縮的主要場(chǎng)所，抗原遞呈細(xì)胞在淋巴結(jié)內(nèi)將抗原表位遞呈給淋巴細(xì)胞，激發(fā)免疫反應(yīng)，且T、B淋巴細(xì)胞相互作用也在淋巴結(jié)內(nèi)進(jìn)行[15]。皮下注射、舌下含服、肌肉注射等途徑進(jìn)入體內(nèi)的過(guò)敏原只有很少部分通過(guò)淋巴管引流入?yún)^(qū)域淋巴結(jié)，激發(fā)免疫反應(yīng)的效率很低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將過(guò)敏原直接注入淺表淋巴結(jié)，與皮下注射和腹腔注射相較，可大大提高過(guò)敏原的利用率，免疫效應(yīng)增強(qiáng)達(dá)106倍[16]。Senti等[7]應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化花粉過(guò)敏原給58例花粉癥患者淋巴結(jié)內(nèi)注射免疫治療3次，并與54例花粉癥患者皮下注射免疫治療進(jìn)行對(duì)照研究，結(jié)果顯示淋巴免疫治療產(chǎn)生的免疫耐受性與皮下免疫治療3年相當(dāng)。Senti等[8]進(jìn)行重組貓毛皮屑過(guò)敏原淋巴結(jié)內(nèi)注射，2個(gè)月內(nèi)即可產(chǎn)生免疫耐受。本試驗(yàn)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨過(guò)敏原，對(duì)屋塵螨致敏的哮喘患者在超聲引導(dǎo)下行淺表淋巴結(jié)內(nèi)注射，過(guò)敏原劑量由常規(guī)特異性免疫治療的約4 000 000 SQ-U減少至5100 SQ-U，療程縮短為20周，患者臨床癥狀明顯改善。

目前，呼吸系統(tǒng)過(guò)敏性疾病評(píng)價(jià)臨床療效的指標(biāo)主要為癥狀改善情況和對(duì)癥治療藥物的劑量[17]。本研究通過(guò)臨床癥狀評(píng)分和藥物用量評(píng)分進(jìn)行淋巴免疫治療療效評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)20周的淋巴免疫治療，患者哮喘控制評(píng)分顯著增加，藥物評(píng)分明顯降低，肺功能明顯改善。同時(shí)，淋巴免疫治療組可以更快、更早地(第8周)實(shí)現(xiàn)癥狀改善并減少藥物使用劑量，這是其較常規(guī)皮下特異性免疫治療方案的一大優(yōu)勢(shì)。

機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)過(guò)敏原持久的免疫耐受是特異性免疫治療的目的，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)改變免疫反應(yīng)，是目前唯一通過(guò)免疫調(diào)節(jié)機(jī)制治療過(guò)敏性疾病的方法。在過(guò)去的研究中，一般認(rèn)為在特異性免疫治療早期，血清過(guò)敏原sIgE增高，隨著療程延長(zhǎng)，其水平逐漸降低[18]。本研究發(fā)現(xiàn)，僅20周即可引起患者血清屋塵螨sIgE顯著降低，但機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

免疫治療過(guò)程中可能出現(xiàn)局部或全身不良反應(yīng)、甚至危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)是患者依從性差的主要原因之一。特異性免疫治療不良反應(yīng)的發(fā)生與患者對(duì)過(guò)敏原的敏感性、應(yīng)用劑量、注射方式、時(shí)機(jī)、醫(yī)務(wù)人員操作失誤、患者病情及疫苗是否為緩釋載體等因素密切相關(guān)[17]。本研究采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨過(guò)敏原，劑量與常規(guī)免疫治療相比減少約800倍，注射次數(shù)減少了10倍。32例患者均完成了淋巴免疫治療，共行淺表淋巴結(jié)注射192次，無(wú)局部及全身不良反應(yīng)發(fā)生，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，依從性良好。極少發(fā)生不良反應(yīng)是淋巴免疫治療的又一大優(yōu)勢(shì)。

總之，淋巴免疫治療縮短了特異性免疫治療的療程、減少了過(guò)敏原的劑量和注射次數(shù)、降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率、起效快且臨床療效顯著，為快速、安全、有效的病因治療，值得推廣應(yīng)用。

(本文圖1見(jiàn)封3)

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