陳堅(jiān)

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化科 上海 200040）

人體胃黏膜壁細(xì)胞分泌小管膜上的H+/K+-ATP酶又稱(chēng)質(zhì)子泵或酸泵。能選擇性地抑制H+/K+-ATP酶的藥物——質(zhì)子泵抑制劑已成為一代新型抑酸藥物，對(duì)基礎(chǔ)胃酸、夜間胃酸、五肽胃泌素刺激和試餐刺激后的胃酸分泌均有顯著的抑制作用，是目前治療酸相關(guān)疾?。ㄏ詽儭⒎戳餍允彻苎椎龋┑氖走x藥物[1]。質(zhì)子泵抑制劑是苯并咪唑衍生物，能迅速穿過(guò)壁細(xì)胞胞膜而蓄積在強(qiáng)酸性的分泌小管中，然后轉(zhuǎn)化為次磺酰胺類(lèi)化合物，后者可與H+/K+-ATP酶α亞基中的半胱氨酸殘基上的巰基形成共價(jià)結(jié)合的二硫鍵，由此使H+/K+-ATP酶失活、抑制其泌酸活性[2]。自1988年第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑上市以來(lái)，全球至今共上市了8個(gè)質(zhì)子泵抑制劑（表1），其中已在國(guó)內(nèi)上市的有5個(gè)（奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑[3]）。質(zhì)子泵抑制劑的研發(fā)與臨床應(yīng)用在胃腸病學(xué)領(lǐng)域具有里程碑性的意義。本文就現(xiàn)已在國(guó)內(nèi)上市的質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)特性作一簡(jiǎn)要概述。

1 質(zhì)子泵抑制劑的分類(lèi)

1.1 第一代質(zhì)子泵抑制劑

第一代質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，它們主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450酶系（cytochrome P450, CPY）中的同功酶CYP 2C19和CYP 3A4代謝[4]。CYP 2C19是質(zhì)子泵抑制劑的主要代謝酶，而CYP 2C19基因存在著多態(tài)性[5-6]，即快代謝型（extensive metaboliser）和慢代謝型（poor metaboliser）。亞洲人中12%～22%為慢代謝型，但白種人僅3%屬慢代謝型[7]。慢代謝型患者的CYP 2C19活性低，對(duì)奧美拉唑、蘭索拉唑或泮托拉唑的清除慢，故血漿中的藥物濃度較高。在慢代謝型人群中，奧美拉唑的最大血藥濃度較在快代謝型人群中高約7倍[8]。質(zhì)子泵抑制劑的這種血藥濃度的差異可導(dǎo)致對(duì)不同患者抑酸療效上的巨大差別。因此，第一代質(zhì)子泵抑制劑有兩個(gè)藥理學(xué)局限性：藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的明顯個(gè)體差異以及復(fù)雜的藥物相互作用。

所有質(zhì)子泵抑制劑均經(jīng)肝臟代謝，主要代謝酶為CYP 2C19和CYP 3A4[9]。但不同的質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)參數(shù)(半衰期、代謝途徑、生物利用度和清除途徑)有一些細(xì)微差異（表2）。泮托拉唑較少經(jīng)CYP 2C19代謝，其主要通過(guò)肝微粒體中的Ⅱ相代謝途徑代謝[10]；雷貝拉唑的代謝有80%通過(guò)非酶途徑，其硫醚代謝物的形成依賴(lài)于硫醚非酶還原機(jī)制[11]。雖然雷貝拉唑主要通過(guò)非酶代謝，但CYP 2C19基因型依然會(huì)影響其血藥濃度[12]。在快代謝型、慢代謝型和雜合子人群中，雷貝拉唑的血藥濃度有明顯的差別。不過(guò)，當(dāng)使用CYP 2C19抑制劑后，不同基因型受試者的血藥濃度卻沒(méi)有差異了，說(shuō)明雷貝拉唑的血藥濃度依然受到CYP 2C19基因型的影響。

1.2 新一代質(zhì)子泵抑制劑

近年來(lái)問(wèn)世的新一代質(zhì)子泵抑制劑（艾普拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑）能不同程度地克服第一代質(zhì)子泵抑制劑的某些缺陷、同時(shí)增強(qiáng)對(duì)酸相關(guān)疾病的治療療效[13]，其中雷貝拉唑和埃索美拉唑已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。這些質(zhì)子泵抑制劑的主要特點(diǎn)包括：①臨床抑酸效果更好；②抑酸作用起效快；③晝、夜均可維持較高的抑酸水平，防止夜間酸突破（night acid breakthrough,NAB）；④療效確切、個(gè)體差異??；⑤與其他藥物間的相互影響少；⑥不良反應(yīng)少[14]。

表2 不同質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)參數(shù)

1.3 質(zhì)子泵抑制劑的抑酸特性

質(zhì)子泵抑制劑有一些共同特點(diǎn)：①在酸性胃液中很不穩(wěn)定，與胃酸接觸后易于分解，故口服制劑必須外裹保護(hù)膜后服用才有效；②均從腸道中被吸收，與食物同服會(huì)影響藥物的吸收速率；③被小腸吸收后在肝臟內(nèi)代謝，經(jīng)尿排泄；④對(duì)幽門(mén)螺桿菌有抑菌作用，可能與其改變了幽門(mén)螺桿菌生存的內(nèi)環(huán)境、進(jìn)而增強(qiáng)了抗菌藥物的殺菌作用有關(guān)[15]。

質(zhì)子泵抑制劑的抑酸特點(diǎn)與其和H+/K+-ATP酶結(jié)合部位的不同有關(guān)。奧美拉唑與H+/K+-ATP酶有2個(gè)結(jié)合部位，分別為第4～第6跨膜區(qū)的Cys813（或822）和第7～第8跨膜區(qū)的Cys892[16]，其可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制壁細(xì)胞膜中的H+/K+-ATP酶。蘭索拉唑可與H+/K+-ATP酶的3個(gè)部位即第3跨膜區(qū)的Cys321、第4～第6跨膜區(qū)的Cys813（或822）和第7～第8跨膜區(qū)的Cys892結(jié)合，親脂性較強(qiáng)，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰衍生物而產(chǎn)生作用[17]。泮托拉唑與H+/K+-ATP酶的結(jié)合位點(diǎn)與奧美拉唑相同，但其生物利用度明顯高于奧美拉唑，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性也更專(zhuān)一[18]。泮托拉唑經(jīng)肝臟Ⅱ相代謝途徑代謝，與CYP的相互作用較少，不影響其它藥物（如氯吡格雷、華法林、苯二氮?類(lèi)藥物等）在肝臟內(nèi)的代謝[19]。雷貝拉唑是一個(gè)部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制劑，在酸性的壁細(xì)胞內(nèi)活化，除具有與泮托拉唑相同的2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)外，還能與Cys892和Cys321結(jié)合[20]。雷貝拉唑與其他藥物的相互作用也較少。

50%的質(zhì)子泵抑制劑離子化時(shí)的pH稱(chēng)為解離常數(shù)。胃內(nèi)pH大于4時(shí)，胃蛋白酶活性明顯降低，而降低胃蛋白酶活性是酸相關(guān)疾病防治的關(guān)鍵。質(zhì)子泵抑制劑都是解離常數(shù)介于4～5的弱堿性藥物。奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑的解離常數(shù)分別為 4.13、4.01、3.96、4.90 和 4.13[21-22]。

內(nèi)在清除率用來(lái)描述肝臟在不受血流速度影響下清除藥物的能力,也稱(chēng)肝固有清除率。代謝質(zhì)子泵抑制劑的酶主要為CYP 2C19和CYP 3A4。與經(jīng)CYP 2C19代謝相比，經(jīng)CYP 3A4代謝的速率慢、藥物清除也慢，故主要經(jīng)CYP 3A4代謝的質(zhì)子泵抑制劑在人體內(nèi)的蓄積時(shí)間更長(zhǎng)、藥時(shí)曲線下面積（area under curve, AUC）也更大，抑酸效果較好。不同人群的CYP 2C19的活性差異很大。我們可以通過(guò)計(jì)算AUC慢代謝型對(duì)AUC快代謝型的比值來(lái)估計(jì)不同質(zhì)子泵抑制劑對(duì)經(jīng)CYP 2C19代謝的程度，該比值越小，說(shuō)明經(jīng)CYP 2C19代謝的程度越小[23]。研究發(fā)現(xiàn)，埃索美拉唑經(jīng)CYP 3A4代謝的比例為27%、經(jīng)CYP 2C19代謝的比例為73%，表明埃索美拉唑（奧美拉唑的左旋異構(gòu)體）經(jīng)CYP 3A4代謝的比例較奧美拉唑有所增加，因而個(gè)體間的差異更小、抑酸效果更穩(wěn)定[24-27]。

構(gòu)效關(guān)系、解離常數(shù)和內(nèi)在清除率的差別會(huì)直接影響到質(zhì)子泵抑制劑的起效時(shí)間和作用時(shí)間。服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的埃索美拉唑、雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑、艾普拉唑和泮托拉唑各5 d，胃內(nèi)pH＞4的日持續(xù)時(shí)間分別為 14.0、12.1、11.8、11.3、11.0 和 10.1 h[28]。

2 常用質(zhì)子泵抑制劑的藥理學(xué)特點(diǎn)

2.1 奧美拉唑

奧美拉唑是用于臨床的第一個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，為單烷氧基吡啶衍生物，與胃黏膜壁細(xì)胞上的H+/K+-ATP酶有2個(gè)結(jié)合部位，可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制H+/K+-ATP酶。奧美拉唑在體外無(wú)活性，進(jìn)入壁細(xì)胞后會(huì)在氫離子的作用下依次轉(zhuǎn)化成螺環(huán)中間體、次磺酸和次磺酰胺等形態(tài)。研究表明，次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物，其能與H+/K+-ATP酶上的巰基共價(jià)結(jié)合形成二硫鍵，從而使H+/K+-ATP酶失活、產(chǎn)生抑酸作用。實(shí)際上，奧美拉唑是其活性形態(tài)次磺酰胺的前藥。因次磺酰胺的極性太大、不能被人體吸收，也不穩(wěn)定，故不能直接作為藥物使用。而壁細(xì)胞可蓄積奧美拉唑并使之轉(zhuǎn)化為活性代謝物，這使奧美拉唑成了次磺酰胺的理想前藥。

口服奧美拉唑后一般l～3 h達(dá)到血漿峰濃度。單劑量口服奧美拉唑的生物利用度為40%～50%，重復(fù)給藥7 d后的生物利用度增至60%。奧美拉唑在血漿中的清除很快，清除半衰期在l h內(nèi)。奧美拉唑主要經(jīng)肝臟完全代謝后排出，約有80%的代謝物經(jīng)尿排出、約l8%由糞便排出。在人體中，奧美拉唑的主要代謝產(chǎn)物為磺基奧美拉唑和羥基奧美拉唑，另外有少量的硫醚、砜和羥基衍生物。在肝功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期延長(zhǎng)至2.09～3.52 h；但在腎功能損害患者中，奧美拉唑的血漿清除半衰期沒(méi)有明顯變化。食物會(huì)延遲奧美拉唑的吸收，所以?shī)W美拉唑應(yīng)空腹服用。奧美拉唑在慢、快代謝型患者中的AUC明顯不同，說(shuō)明其代謝主要依賴(lài)CYP 2C19[28]。

2.2 蘭索拉唑

蘭索拉唑是繼奧美拉唑后全球上市的第2個(gè)質(zhì)子泵抑制劑。蘭索拉唑的化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有氟取代的苯并咪唑側(cè)鏈，生物利用度較奧美拉唑提高30%以上，且在H+/K+-ATP酶上有3個(gè)結(jié)合部位，親脂性較強(qiáng)，可迅速透過(guò)壁細(xì)胞膜而轉(zhuǎn)化為次磺酸和次磺酰衍生物、由此產(chǎn)生抑酸作用。蘭索拉唑?qū)τ拈T(mén)螺桿菌的抑菌活性也較奧美拉唑提高了4倍[29]。

2.3 泮托拉唑

泮托拉唑是全球上市的第3個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的選擇性和生物利用度，在臨床上以安全性高而得到了醫(yī)生和患者的認(rèn)可。

泮托拉唑?yàn)槎檠趸拎ぱ苌?，?huì)在壁細(xì)胞小管中轉(zhuǎn)化為嗜硫的環(huán)化次磺酰胺，然后與H+/K+-ATP酶結(jié)合并形成復(fù)合物、使H+/K+-ATP酶失活。泮托拉唑的生物利用度較奧美拉唑明顯提高，對(duì)壁細(xì)胞的選擇性更專(zhuān)一。泮托拉唑在肝臟內(nèi)通過(guò)Ⅱ相代謝途徑代謝，與CYP沒(méi)有相互作用，不影響其他藥物在肝臟內(nèi)的代謝。泮托拉唑在弱酸性條件下的穩(wěn)定性?xún)?yōu)于奧美拉唑和蘭索拉唑[30]。

2.4 雷貝拉唑

雷貝拉唑是一個(gè)可逆性的質(zhì)子泵抑制劑，具有較高的解離常數(shù)，口服后會(huì)在壁細(xì)胞內(nèi)快速活化而產(chǎn)生抑酸作用。雷貝拉唑的代謝沒(méi)有特異性的CYP同功酶，與其他藥物的相互作用很少[31]。

2.5 埃索美拉唑

埃索美拉唑是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，但其代謝與右旋異構(gòu)體不同。右旋異構(gòu)體絕大部分經(jīng)CYP 2C19代謝為5-羥基物，而在埃索美拉唑的代謝產(chǎn)物中，5-羥基物占27%、5-氧-去甲基物占46%（兩者均為CYP 2C19的代謝產(chǎn)物）、砜物占27%（是CYP 3A4的代謝產(chǎn)物）。與奧美拉唑的右旋異構(gòu)體相比，埃索美拉唑的肝固有清除率較低（分別為42.5%和14.6%）。此外，埃索美拉唑通過(guò)CYP 3A4代謝的比例明顯增加，在快、慢代謝型人群中的藥代動(dòng)力學(xué)差異減少，保證了臨床療效的穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性[25,32-33]。國(guó)內(nèi)進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究比較了埃索美拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑治療胃食管反流病的癥狀緩解率和食管炎愈合率，結(jié)果顯示埃索美拉唑40 mg治療組的癥狀緩解率達(dá)93.1%、食管炎愈合率達(dá)86.2%，療效明顯優(yōu)于奧美拉唑、蘭索拉唑和雷貝拉唑[34]。

3 結(jié)語(yǔ)

目前還有許多新的質(zhì)子泵抑制劑正在研發(fā)中。此外，鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，一氧化氮釋放相關(guān)的抑酸劑也處在臨床前研發(fā)階段[35]。相信這些藥物的問(wèn)世會(huì)給酸相關(guān)疾病治療帶來(lái)更多的臨床選擇。

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