馬培奇

（上海醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì) 上海 200003）

干細(xì)胞療法是自1968年開始用于臨床醫(yī)學(xué)的，其標(biāo)志為當(dāng)年完成了世上第1例骨髓移植術(shù)，后者至今仍被用于治療某些腫瘤和遺傳性血液系統(tǒng)疾病，但被移植的造血干細(xì)胞來源卻逐漸從骨髓改為外周和臍帶血了。全球現(xiàn)每年約進(jìn)行6萬例骨髓移植術(shù)，其中使用自體和同種異體造血干細(xì)胞完成骨髓移植術(shù)的患者數(shù)分別為近3.5萬和2.5萬例。除骨髓移植術(shù)外，預(yù)期來自多能間質(zhì)干細(xì)胞（multipotent mesenchy-mal stem cells）以及來自多向多能胚胎干細(xì)胞（pluripotent embryonic stem cells）和誘導(dǎo)性多向多能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells）的產(chǎn)品也將分別于近、遠(yuǎn)期獲準(zhǔn)用于臨床應(yīng)用。

1 已上市的干細(xì)胞療法產(chǎn)品

已上市和正在開發(fā)中的大多數(shù)干細(xì)胞療法產(chǎn)品利用的均是間質(zhì)干細(xì)胞。目前，至少有3種骨生物產(chǎn)品使用間質(zhì)干細(xì)胞作為同種移植物基質(zhì)，即NuVasive公司的Osteocel、Orthofix公 司 的 Trinity和 Skye Orthbiologies公司的LiquidGen，它們被相信能夠促進(jìn)骨生成和減少炎癥。干細(xì)胞移植物是骨移植物市場(chǎng)中增長(zhǎng)最快的部分，預(yù)期2015年其全球市值將達(dá)6億美元。

間質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)品也已在韓國(guó)和加拿大獲準(zhǔn)用于其它適應(yīng)證。FcB-Pharmicell公司的Hearticellgram-AMI是一種自體間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，2011年在韓國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于注入冠狀動(dòng)脈內(nèi)治療急性心肌梗塞。Anterogen公司的自體間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品Cupistem和Medipost公司的同種異體間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品Cartistem于2012年1月同時(shí)在韓國(guó)獲得批準(zhǔn)，分別用于治療肛門瘺以及軟骨損傷和骨關(guān)節(jié)炎，但支持它們獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的相關(guān)研究數(shù)據(jù)至今還未公布。

2012年5月，Osiris治療學(xué)產(chǎn)品公司的同種異體間質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)品Prochymal在加拿大獲得批準(zhǔn)，用于治療難治性的兒科移植物抗宿主病。不過，Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，Prochymal治療對(duì)大多數(shù)患者無效，而其獲準(zhǔn)依據(jù)僅來自一小部分亞組患者的陽性數(shù)據(jù)。

2 開發(fā)中的新干細(xì)胞療法產(chǎn)品

某些間質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)品可望不久即獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床應(yīng)用（表1）。其中，Gamida細(xì)胞公司的StemEx是一種基于多份臍帶血的同種異體“成品”型間質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)品，開發(fā)的目標(biāo)適應(yīng)證為骨髓移植術(shù)，估計(jì)2013年內(nèi)可獲準(zhǔn)上市。StemEx的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品包括Mesoblast公司的間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，后者也為臍帶血造血干細(xì)胞療法產(chǎn)品，目前正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。這兩種產(chǎn)品都以滿足現(xiàn)有骨髓移植術(shù)市場(chǎng)需求為目標(biāo)，且均具有成為“巨型炸彈”級(jí)產(chǎn)品的潛力。

表1 現(xiàn)正處臨床開發(fā)后期中的主要干細(xì)胞療法產(chǎn)品

另一種有望獲準(zhǔn)上市的在研干細(xì)胞療法產(chǎn)品是TiGenix公司（已于2011年被Cellerix公司兼并）的Cx601，其由來自同種異體脂肪的間質(zhì)干細(xì)胞組成，目前正在進(jìn)行用于治療復(fù)雜性肛周瘺的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，估計(jì)2014年第2季度可獲研究結(jié)果。

2.1 用于治療心血管疾病的在研干細(xì)胞療法產(chǎn)品

雖然間質(zhì)干細(xì)胞在正常情況下不會(huì)產(chǎn)生在心血管病變中需予修復(fù)的細(xì)胞譜系，但一些臨床研究卻報(bào)告見有陽性結(jié)果。不過，作用機(jī)制不明，現(xiàn)主要被認(rèn)為是間質(zhì)干細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)效應(yīng)所致，即其在體內(nèi)盡管會(huì)被迅速清除，但效應(yīng)卻能得以持續(xù)。

在這一亞領(lǐng)域處于開發(fā)領(lǐng)先地位的是Baxter醫(yī)療保健公司的來自自體外周血的造血干細(xì)胞產(chǎn)品，后者以注入心肌內(nèi)方式使用，目前正在進(jìn)行用于減少難治性慢性心肌缺血患者心絞痛發(fā)作頻率的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，估計(jì)2016年6月可獲主要研究結(jié)果。至今獲得的研究數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品能夠修復(fù)心臟組織并提高心臟組織的血流量，從而減少患者的心絞痛發(fā)作頻率和提高其運(yùn)動(dòng)耐力。

Baxter醫(yī)療保健公司產(chǎn)品的直接競(jìng)爭(zhēng)者是NeoStem公司的AMR-001，其是一種來自自體骨髓的富含造血干細(xì)胞的產(chǎn)品，以注入栓塞相關(guān)動(dòng)脈方式使用，目標(biāo)適應(yīng)證為治療ST段抬高的心肌梗塞。缺血性組織生產(chǎn)的乏氧誘導(dǎo)因子會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)衍生因子-1，而造血干細(xì)胞上的趨化因子CXC受體-4能與基質(zhì)衍生因子-1結(jié)合，故AMR-001具有靶向缺血性損傷位置的性質(zhì)。AMR-001目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)，估計(jì)2013年7月可獲初步研究結(jié)果。與上述Baxter醫(yī)療保健公司產(chǎn)品相比，AMR-001因作用機(jī)制已得到較好的了解，這對(duì)其日后的審批過程是有利的。

其它處于開發(fā)后期的旨在治療心血管疾病的干細(xì)胞療法產(chǎn)品還有Aastrom公司的Ixmyelocel-T，其由來自使用微創(chuàng)程序得到的自體骨髓細(xì)胞（除間質(zhì)干細(xì)胞外，還包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）組成，這些細(xì)胞被認(rèn)為能夠促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)、血管生成和組織重構(gòu)。Ixmyelocel-T目前正在進(jìn)行用于治療嚴(yán)重肢體缺血癥和擴(kuò)張性心肌病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，估計(jì)2015年第1季度可獲初步研究結(jié)果。Bioheart和Cytori兩公司的干細(xì)胞療法產(chǎn)品亦已分別進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Cardio3生物科學(xué)公司的C-Cure是一種能經(jīng)該公司專有的“心臟修復(fù)”技術(shù)分化成心細(xì)胞、然后再注入心臟使用的自體間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，2012年1月已完成一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Cytori公司的來自脂肪的間質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品也于2012年2月完成了一項(xiàng)用于治療心肌梗塞的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)。但這兩個(gè)干細(xì)胞療法產(chǎn)品的研究結(jié)果至今仍未公布。Aldagen、Cardiogenesis和Pluristem治療學(xué)產(chǎn)品等公司亦在開發(fā)用于治療心血管疾病的干細(xì)胞療法產(chǎn)品。

2.2 用于治療其它適應(yīng)證的在研干細(xì)胞療法產(chǎn)品

間質(zhì)干細(xì)胞的細(xì)胞保護(hù)和免疫抑制性質(zhì)使得它們有望用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和節(jié)段性回腸炎（即克羅恩?。┑茸陨砻庖呒膊　榇?，在這一亞領(lǐng)域處于開發(fā)領(lǐng)先地位的Osiris治療學(xué)產(chǎn)品公司的Prochymal正在進(jìn)行一系列臨床試驗(yàn)，以致力證實(shí)其對(duì)自身免疫疾病治療的有效性。Alliancells生物科學(xué)和AlloCure兩公司也在開發(fā)此類干細(xì)胞療法產(chǎn)品。

糖尿病是干細(xì)胞療法的重要目標(biāo)適應(yīng)證之一。干細(xì)胞衍生的胰腺胰島β細(xì)胞能被移植至胰腺內(nèi)，從而潛在治愈需予胰島素長(zhǎng)期管理的1型糖尿病患者。不過，在這一亞領(lǐng)域仍有一些相關(guān)問題亟待解決，包括能否避免移植后的排異反應(yīng)、移植后有否長(zhǎng)期的治療應(yīng)答和可否獲得充足的供體等。Cellonis生物技術(shù)、Ixion生物技術(shù)和ViaCyte三公司都在開發(fā)此類干細(xì)胞療法產(chǎn)品。

干細(xì)胞療法研究與開發(fā)的另一個(gè)主要應(yīng)用目標(biāo)是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前，BrainStorm治療學(xué)產(chǎn)品和NeuroGeneration兩公司正在積極開發(fā)用于治療帕金森病的干細(xì)胞療法產(chǎn)品；Neuralstem公司則在研究來自胎兒組織的人神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)品，后者被認(rèn)為可能具有神經(jīng)保護(hù)作用。ReNeuron公司也在研究一種來自胎兒的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)品ReN001，并已開始在缺血性卒中幸存者中進(jìn)行一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。此外，Stem Cell治療學(xué)產(chǎn)品公司的旨在使卒中后功能性腦質(zhì)再生的NTx-265和StemCells公司的旨在治療神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥（即巴登?。┑娜松窠?jīng)細(xì)胞產(chǎn)品亦已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。StemCells公司還在開發(fā)用于治療阿爾茨海默病和年齡相關(guān)黃斑變性的干細(xì)胞療法產(chǎn)品。

2.3 多向多能干細(xì)胞產(chǎn)品的研究與開發(fā)

胚胎干細(xì)胞研究已受到廣泛重視，University College London和Pfizer兩公司以及Advanced細(xì)胞技術(shù)公司目前都在探索胚胎干細(xì)胞產(chǎn)品用于治療視網(wǎng)膜疾病的可能性，主要目標(biāo)適應(yīng)證是年齡相關(guān)黃斑變性，后者可經(jīng)植入分化的胚胎干細(xì)胞予于逆轉(zhuǎn)。Stemedica細(xì)胞技術(shù)公司也在使用一種“耐缺血”的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞產(chǎn)品進(jìn)行著用于治療年齡相關(guān)黃斑變性的早期試驗(yàn)。不過，胚胎干細(xì)胞療法產(chǎn)品離獲準(zhǔn)上市時(shí)間相對(duì)較遠(yuǎn)，而誘導(dǎo)性多向多能干細(xì)胞因還存在相對(duì)基因組不穩(wěn)性等問題，距臨床應(yīng)用時(shí)間更遠(yuǎn)。

3 近期干細(xì)胞療法市場(chǎng)展望

2011年，全球干細(xì)胞療法產(chǎn)品市值為27.2億美元，但此市場(chǎng)幾乎全由間質(zhì)干細(xì)胞療法產(chǎn)品組成和占有。此外，干細(xì)胞生物庫和干細(xì)胞輔助產(chǎn)品的合計(jì)銷售額也達(dá)26.5億美元。干細(xì)胞療法因應(yīng)用前景廣闊且研究與開發(fā)日益深入，其總市場(chǎng)預(yù)期到2016年將擴(kuò)展至89億美元（年復(fù)合增長(zhǎng)率為10.6%）（表2）。干細(xì)胞療法產(chǎn)品近期最可能在新型造血干細(xì)胞療法以及心血管和自身免疫疾病的間質(zhì)干細(xì)胞療法方面取得重要進(jìn)展，遠(yuǎn)期則有望在再生醫(yī)學(xué)、包括器官再生及其置換方面獲得突破。

表2 全球干細(xì)胞療法市場(chǎng)發(fā)展預(yù)測(cè)