彭譽(yù)，周華，邱晨紅，孫沁怡，王鋒，謝紅娜，趙中

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州215001)

·綜述·

生物學(xué)指標(biāo)與阿爾茨海默病的診斷

彭譽(yù)，周華，邱晨紅，孫沁怡，王鋒，謝紅娜，趙中

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇蘇州215001)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是癡呆中最常見的類型。到目前為止，臨床診斷的AD患者基本都已經(jīng)處于中晚期，已沒有可明顯逆轉(zhuǎn)已有損害或終止疾病進(jìn)展的有效治療措施。因此，治療AD的希望在于早期識(shí)別和早期干預(yù)。近年來，一系列新的生物學(xué)指標(biāo)研究有助于阿爾茨海默病的早期識(shí)別。

阿爾茨海默??；生物學(xué)指標(biāo)；硝化應(yīng)激；早期診斷

AD是一種以癡呆為主要特征的漸進(jìn)性神經(jīng)變性疾病，除了少數(shù)的患者為家族遺傳性者外，絕大多數(shù)為散發(fā)的、年齡超過65歲的老年期AD。病理上以細(xì)胞外老年斑(Senile plaques，SP)、細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)(Neurofibrillary tangles，NFT)、廣泛神經(jīng)元缺失(Neuronal loss)為主要特征?，F(xiàn)研究認(rèn)為，AD的發(fā)病進(jìn)程經(jīng)歷癥狀前AD、輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment，MCI)進(jìn)而逐步發(fā)展為AD。隨著老齡化社會(huì)到來，AD患者數(shù)量不斷增加，高患病率帶來沉重的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故早期診斷及預(yù)防成為治療的關(guān)鍵。然而自1984年美國(guó)國(guó)家神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所(National Institute of neurological and communicative disorders and stroke，NINCDS)-阿爾茨海默病及相關(guān)疾病學(xué)會(huì)(Alzheimer's disease and related disorders association，ADRD)發(fā)布了AD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)即“NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)”以來，AD的各種診斷標(biāo)準(zhǔn)均只是限于臨床診斷，一旦臨床診斷AD，其病理改變和神經(jīng)變性已充分形成且不可逆，因此建立AD早期診斷方法具有極其重要的意義。

2007年，Dubois等[1]提出了生物學(xué)標(biāo)記物在診斷AD中的作用，以期提高診斷的準(zhǔn)確性。2011年，美國(guó)國(guó)家衰老研究所(National institute of aging，NIA)和阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(Alzheimer's association，AA)發(fā)布了AD新的診斷標(biāo)準(zhǔn)即“NIA-AA”診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]，該標(biāo)準(zhǔn)將生物標(biāo)志物納入到AD癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)中，雖僅供研究應(yīng)用，但此為權(quán)威機(jī)構(gòu)首次將生物標(biāo)記物納入AD診斷標(biāo)準(zhǔn)，為AD診斷特別是早期診斷指明了研究方向。本文將對(duì)近幾年來研究比較廣泛的一些AD生物學(xué)標(biāo)記物進(jìn)行綜述。

1 β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein，Aβ)

SP作為AD典型三大特征性病理改變之一，其主要成分為蛋Aβ。Motter等[5]在1985年從AD患者腦內(nèi)的淀粉樣肽纖叢中分離到一種分子量為39 000 Da和43 000 Da的多肽，并命名為Aβ，其是淀粉樣前體蛋白(β-Amyloid peptide precursor，APP)經(jīng)蛋白水解酶作用的底物。APP至少可以被三種酶加工，其切割途徑可分為α分泌酶途徑和β分泌酶途徑。在β分泌酶途徑中，APP首先被β分泌酶裂解，然后在γ分泌酶作用下，切割丙氨酸713和蘇氨酸714之間位點(diǎn)產(chǎn)生AP1～42，切割纈氨酸711和異亮氨酸712之間位點(diǎn)，形成Aβ1～42。Aβ1～40和Aβ1～42為Aβ最主要的兩種成分，其中Aβ1～40占神經(jīng)細(xì)胞分泌Aβ的90%～95%[6]。Aβ1～40比Aβ1～40多兩個(gè)疏水性氨基酸，因而具有更高的聚集能力，最先在AD患者的腦內(nèi)積聚，是SP的主要成分，提示它在AD發(fā)病機(jī)制中占有更重要的作用[7]。腦脊液(Cerebrospinal fluid，CSF)直接與腦細(xì)胞間隙相連，因此腦細(xì)胞的生化變化可通過對(duì)CSF的分析直接反映出來，是最理想的檢測(cè)標(biāo)本。而Aβ能通過血腦屏障進(jìn)入CSF和血漿之中。

繼Motter等[5]最早報(bào)道AD患者CSF中Aβ1～40濃度明顯較對(duì)照組降低后，已有大量研究顯示，與健康正常人比較，早期AD和進(jìn)展型MCI患者CSF中Aβ1～40明顯降低[8-10]。如Jagust等[8]比較了AD患者和健康老人，AD患者CSF內(nèi)Aβ1～40濃度顯著下降，約是健康老人水平的50%。CSF中Aβ1～40水平降低的原因目前還不十分清楚，但可能與Aβ1～40可溶性強(qiáng)，易于積聚成SP沉積于腦內(nèi)有關(guān)。Gleecknerd等[11]對(duì)包括AD、克-雅氏癥、Lewy癡呆、額顳葉癡呆以及正常壓力腦積水在內(nèi)的106例患者及其正常對(duì)照組CSF Aβ1～40，Aβ1～40進(jìn)行了定量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Aβ1～40水平在所有的癡呆類型中都降低。Hompel等[12]也得出類似結(jié)論。這就表明，雖然CSF中Aβ1～40可以區(qū)分AD患者與其對(duì)照組，然而Aβ1～40水平降低并不能辨別AD患者和其他腦內(nèi)具有Aβ沉積的疾病，提示CSF內(nèi)Aβ1～40作為AD診斷標(biāo)記物的特異性不夠高。相比之下，AD患者CSF中Aβ1～40的水平往往不變或輕度增高，有研究證實(shí)AD患者CSF內(nèi)Aβ1～40/Aβ1～40的比值降低，而且可很好的鑒別AD和非AD型癡呆，彌補(bǔ)了Aβ1～40單獨(dú)用于預(yù)測(cè)和診斷AD特異性低的不足，而且在預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD方面比Aβ1～40更加有效[13]。但至今為止，關(guān)于這兩個(gè)指標(biāo)比值的敏感性和特異性，研究的數(shù)據(jù)不多。

臨床工作中，血標(biāo)本的采集相對(duì)腦脊液更具有優(yōu)勢(shì)，故研究血液中AD生物學(xué)標(biāo)志物近年來明顯增多?？v向研究顯示，AD患者血漿中Aβ并沒有顯示出長(zhǎng)期的變動(dòng)。如Mayeux等[14]研究顯示，AD患者血漿Aβ雖會(huì)增高，但與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有的研究結(jié)果認(rèn)為血漿中Aβ1～40或Aβ1～40水平與對(duì)照差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[15]。因此，血漿Aβ能否作為AD臨床診斷生物學(xué)指標(biāo)，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 Tau蛋白

NFT主要成分為成對(duì)螺旋絲(PHF)，Tau蛋白是組成PHF/NFT的唯一必需成分，是一種微管結(jié)合蛋白，它可以通過與微管的結(jié)合促進(jìn)微管組裝，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)，維持細(xì)胞形態(tài)。PHF的亞單位是過度磷酸化Tau蛋白(P-tau)，而P-tau失去與微管結(jié)合的能力，在細(xì)胞內(nèi)聚集成雙螺旋纖維，進(jìn)而形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，參與AD的發(fā)病。

對(duì)于CSF中Tau升高的報(bào)道最早見于1993年[16]，此后研究顯示AD患者CSF中總Tau蛋白(T-tau)水平在AD早期，尚未出現(xiàn)臨床癥狀之前已有異常增高，而且持續(xù)增高在整個(gè)疾病發(fā)展階段，提示在AD早期診斷有一定的參考價(jià)值[17]。但單獨(dú)使用T-tau蛋白檢測(cè)作為診斷指標(biāo)缺乏足夠的特異性，研究顯示CSF中T-tau蛋白增高也見于非AD型癡呆[11-12]，其不能作為區(qū)分患者癡呆類型的標(biāo)記物。P-tau蛋白作為NFT的主要組成部分，目前發(fā)現(xiàn)其有37個(gè)異常磷酸位點(diǎn)[18]，其中研究較多的有181、199、231、396及404等多個(gè)磷酸位點(diǎn)，已在AD患者的CSF中檢測(cè)到高濃度上述位點(diǎn)的P-tau蛋白，并具有較高的特異性和敏感性。研究發(fā)現(xiàn)CSF P-tau231、P-tau181和P-tau199可鑒別AD和正常對(duì)照組，P-tau231、P-tau181可分別用于AD與額顳癡呆、路易體癡呆的鑒別診斷。研究同樣顯示P-tau231和P-tau199將AD與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別的靈敏度和特異度均為80%～90%[18]。這些研究表明，檢測(cè)CSF中T-tau的磷酸化位點(diǎn)可能有助于AD的早期診斷和鑒別診斷。目前對(duì)MCI及AD患者外周體液中Tau蛋白研究較少，血漿中Tau蛋白與癡呆診斷關(guān)系還需大量研究。

3 Aβ與Tau蛋白的聯(lián)合檢測(cè)

Hansson等[19]綜合腦脊液A降低，T-tau蛋白和P-tau蛋白升高，或者P-tau/T-tau的比值變化，預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙是否進(jìn)展為阿爾茨海默病，敏感性為90%，特異性為85%。歐洲12個(gè)研究中心對(duì)750例認(rèn)知功能障礙患者的前瞻隊(duì)列研究中隨訪2年，CSF Aβ1-42/T-tau比值鑒別阿爾茨海默病前期的敏感性為83%，特異性為72%，陽性預(yù)測(cè)值為62%，陰性預(yù)測(cè)值為88%[20]，提示Aβ1-42、T-tau和P-tau能夠預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙患者的預(yù)后。近來有報(bào)道應(yīng)用夾心ELISA法檢測(cè)CSF中Aβ1-42，Tau，P-tau(181P)，并用核磁共振技術(shù)分析相應(yīng)樣本的內(nèi)側(cè)顳葉，以比較兩者在AD診斷上的一致性[21]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CSF標(biāo)記物和核磁共振成像在診斷方面沒有相關(guān)性，但均有助于AD的診斷。在缺乏內(nèi)側(cè)顳葉數(shù)據(jù)的情況下，CSF生物學(xué)標(biāo)記物分析是最靈敏的方法，尤其是在早發(fā)型AD患者診斷方面。這些研究表明，聯(lián)合分析腦脊液中Aβ1-42降低以及Tau升高兩種指標(biāo)，能夠顯著提高AD診斷的特異性。

4 硝化應(yīng)激與硝化氧化物

硝化應(yīng)激即蛋白質(zhì)的硝化作用，是指由一氧化氮(Nitric oxide，NO)或由NO衍生的活性氮族(Reactive nitrogen species，RNS)與活性氧族(ROS)共同聯(lián)合發(fā)生的生物化學(xué)作用[22]，使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)中的酪氨酸硝化成3-硝基絡(luò)氨酸(3-Nitrotyrosine，3-NT)，引起細(xì)胞損傷或凋亡，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生多種毒性作用的病理狀態(tài)。硝化應(yīng)激的標(biāo)志物主要為RNS，RNS指的是NO、HNO2、ONOO-、NO2等，3-NT的形成被認(rèn)為是體內(nèi)RNS形成的生物標(biāo)志[23]。RNS的形成離不開ROS，氧化應(yīng)激狀態(tài)下RNS/ROS水平的升高將導(dǎo)致蛋白質(zhì)的硝化。硝化應(yīng)激是與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，活性氮及活性氧聯(lián)合反應(yīng)引起的蛋白質(zhì)翻譯后修飾，且與氧化應(yīng)激密切相關(guān)的活性氧如超氧陰離子(O2-)、羥自由基(OH)、過氧化氫(H2O2)、NO等與活性氮的生成和清除途徑相交疊并互相調(diào)節(jié)[24]。當(dāng)體內(nèi)發(fā)生氧化應(yīng)激時(shí)，產(chǎn)生大量的NO和活性氧。一方面NO和O2-反應(yīng)生成過氧亞硝酸根離子ONOO-，它既可以作為硝化劑，又可以作為強(qiáng)氧化劑，與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生物大分子反應(yīng)；另一方面NO的氧化產(chǎn)物亞硝酸鹽與H202共存時(shí)，在過氧化物酶的催化下，也能作為硝化劑和氧化劑損傷蛋白質(zhì)及核酸。因此蛋白質(zhì)硝化和氧化應(yīng)激作用能影響蛋白質(zhì)的二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞骨架、酶催化作用，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，影響細(xì)胞的生存，參與AD的發(fā)病[25]。

大量研究報(bào)道顯示，活性氮氧化物與AD的發(fā)病有著密切的關(guān)聯(lián)[26]。如Sinem等[27]對(duì)15例未接受任何治療的AD患者和62例接受抗膽堿之酯酶抑制劑和抗精神失常藥物治療研究發(fā)現(xiàn)，未接受治療AD患者血漿NO、3-NT顯著增高，短期接受抗膽堿酯酶抑制劑和抗精神藥物治療的AD血漿NO、3-NT等顯著降低，這與AD患者氧化應(yīng)激導(dǎo)致iNOS量和活性的增加，進(jìn)而導(dǎo)致血漿NO濃度的升高，而過多的NO可進(jìn)一步生成3-NT[28]。但也一些研究顯示[29-31]，AD患者血漿NO、3-NT水平未顯著發(fā)生變化，甚至是降低，其可能的原因有：所取標(biāo)本時(shí)間過長(zhǎng)，由eNOS、nNOS催化生成的NO半衰期僅數(shù)秒，而由iNOS產(chǎn)生的NO半衰期也就數(shù)小時(shí)，測(cè)量時(shí)NO已經(jīng)代謝分解，產(chǎn)生3-NT原料減少，同時(shí)抗膽堿酯酶抑制劑的治療也能影響結(jié)果[26，27]。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)AD患者血漿NO、3-NT濃度與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[28]，即AD患者血漿NO、3-NT濃度越高，MMSE評(píng)分越低，提示血漿NO、3-NT濃度可以反映AD患者認(rèn)知功能損害程度，而Sinem等[27]研究還發(fā)現(xiàn)血漿NO水平與3-NT水平呈正相關(guān)。推測(cè)其機(jī)制可能為：①阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制與氧化應(yīng)激密切相關(guān)，當(dāng)機(jī)體受到感染、疾病或環(huán)境等的影響時(shí)，機(jī)體氧化水平超過抗氧化水平，活性氧簇和活性氮簇等高活性的分子就會(huì)大量堆積，而高濃度的NO參與Aβ的神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致AD的產(chǎn)生[32-33]。②研究顯示，AD患者存在明顯的內(nèi)顳葉結(jié)構(gòu)病變，包括海馬結(jié)構(gòu)、杏仁核和海馬旁回，而這些位置的糖代謝效率較高，對(duì)氧的需求最高，線粒體氧化磷酸化的同時(shí)能產(chǎn)生大量的氧自由基和氮自由基，而上述結(jié)構(gòu)清除自由基和抗氧化能力較差，而這些部位是腦認(rèn)知功能重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，其損害程度與認(rèn)知功能下降幅度相關(guān)[34]。當(dāng)各種危險(xiǎn)因素導(dǎo)致上述部位損害時(shí)，損害愈重，認(rèn)知功能下降愈明顯，NO，3-NT升高也越顯著。

5 氧化低密度脂蛋白(Oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)

腦內(nèi)膽固醇主要以非酯化形式存在于髓鞘、星形膠質(zhì)及神經(jīng)細(xì)胞膜，主要參與髓鞘的構(gòu)成?，F(xiàn)階段普遍認(rèn)為膽固醇在腦內(nèi)自體合成，腦外膽固醇對(duì)腦組織膽固醇含量無明顯影響，而腦組織多余的膽固醇會(huì)轉(zhuǎn)移到外周。研究顯示，腦組織膽固醇含量改變會(huì)影響APP和Aβ的表達(dá)量，參與AD的發(fā)病[35]。研究顯示，神經(jīng)退行性病變，尤其AD患者腦組織膽固醇轉(zhuǎn)移增加，但完整的血腦屏障會(huì)限制膽固醇從腦組織到周圍血液循環(huán)的直接運(yùn)輸[36]。膽固醇需要依靠相關(guān)脂蛋白作為載體才能轉(zhuǎn)出腦組織，尤其是主要分布于腦組織和脈絡(luò)膜周圍的低密度脂蛋白(LDL)能通過血腦屏障[37]。在AD中，變性的神經(jīng)元和突觸釋放膽固醇含量增加，而脂質(zhì)蛋白更對(duì)氧化應(yīng)激和神經(jīng)毒性更加敏感，形成穩(wěn)定的氧化脂蛋白[38]。Sinem等[27]研究顯示，AD患者血漿ox-LDL濃度顯著高于正常對(duì)照組，同時(shí)AD患者血漿ox-LDL濃度與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，可能與AD患者腦組織膽固醇轉(zhuǎn)移增加，低密度脂蛋白含量增加，在氧化應(yīng)激和硝化應(yīng)激環(huán)境下，低密度脂蛋白更易被氧化，導(dǎo)致含量增加[37]。Konukoglu等[39]對(duì)30例AD患者、20例血管性癡呆患者以及15例認(rèn)知功能正?；颊哐芯堪l(fā)現(xiàn)，AD患者血漿ox-LDL濃度較兩對(duì)照組顯著升高，而Zafrilla等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，輕中度AD患者血漿ox-LDL濃度，而重度AD患者變化不明顯。但本實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，血漿ox-LDL濃度的升高不僅存在于AD患者中，還存在于其他類型的癡呆患者中，具體原因還待進(jìn)一步分析。

6 展望

AD患者的病程可持續(xù)15年或以上，對(duì)其診斷非常重要。雖然運(yùn)用ELISA方法測(cè)量CSF Aβ1～42，T-tau，和P-tau水平作為AD診斷手段之一已基本得到認(rèn)可，而且具有高度特異性和高靈敏度，但是在推向臨床之前還需進(jìn)一步完善和規(guī)范，尤其是檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)化和診斷的臨界值的確立還需要進(jìn)一步的分析。另外CSF標(biāo)本的特殊性也對(duì)臨床廣泛應(yīng)用造成一定得限制。近年來，大量研究偏向于血漿中生物學(xué)指標(biāo)，如Aβ抗體、炎性因子、HSP、NO、3-NT、ox-LDL等。當(dāng)然對(duì)AD的認(rèn)識(shí)還在不斷發(fā)展和深入探索AD生物標(biāo)志物仍存在很大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，需要用綜合的思維和手段去分析研究，最終極有可能通過多種生物學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合分析對(duì)AD患者作出一個(gè)明確的早期診斷。

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Biological indicators and the diagnosis of Alzheimer's disease.

PENG Yu,ZHOU Hua,QIU Chen-hong,SUN Qin-yi,WANG Feng,XIE Hong-na,ZHAO Zhong.Department of Neurology,Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Suzhou 215001,Jiangsu,CHINA

Alzheimer's disease(AD)is the most common cause of dementia.But so far,most patients of clinical identified Alzheimer's disease are mostly at the intermediate or advanced stage.No effective treatment is available to reverse existing deficits or to arrest disease progression.The prospect of effective treatment for Alzheimer's disease lies in early identification and early intervention.A series of recent studies has increased our opportunity to identify early Alzheimer's disease in patients.

Alzheimer's disease;Biological indicators;Nitrosative stress;Early diagnosis

R741

A

1003—6350(2013)01—0117—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.01.0053

2012-07-28)

南京醫(yī)科大學(xué)科技發(fā)展基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：2010NJMU107)；蘇州市科技局社會(huì)發(fā)展基金項(xiàng)目(編號(hào)：SYSD2011110)

趙中。E-mail：zhaozhong1963@sina.com