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        非酒精性脂肪肝病的臨床研究進(jìn)展

        2013-04-08 22:03:43龐關(guān)義
        河北醫(yī)學(xué) 2013年10期
        關(guān)鍵詞:酒精性脂肪肝患病率

        龐關(guān)義

        (天津市津南區(qū)小站醫(yī)院內(nèi)科, 天津 300353)

        非酒精性脂肪肝病(nonalcoholik fatty liver disease,NAFLD)是一類消化內(nèi)科常見的,以與乙醇攝入無關(guān)、肝細(xì)胞脂肪變性及脂質(zhì)蓄積為臨床特點(diǎn)的肝臟脂肪變性[1]。NAFLD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,體內(nèi)脂質(zhì)代謝動態(tài)平衡失調(diào),導(dǎo)致脂類物質(zhì)肝臟過度貯存是其主要發(fā)病機(jī)制,當(dāng)肝臟脂肪含量超過肝臟總重的5%即可定為脂肪肝[2]。研究表明BMI過高、高血脂癥、糖尿病和35-50歲年齡段均是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。近年來,其患病率逐年升高,國內(nèi)北京、上海和廣州等地區(qū)的患病率已達(dá)15%左右,并有低齡化的趨勢[4],而NAFLD的高發(fā)也增加了肝硬化和肝癌的潛在危險(xiǎn)性。

        1 流行病學(xué)特征

        不同國家NAFLD的患病率略有不同,成年人約為10-24%左右,其中西方國家由于飲食及體質(zhì)的因素發(fā)病率普遍較高,約為20%-30%[5],日本的一項(xiàng)基于3432名成年人的流行病學(xué)調(diào)查表明NAFLD的患病率約為9.3%[6]。近幾年,隨著國內(nèi)對NAFLD認(rèn)識的不斷加深,關(guān)于我國各地居民NAFLD患病率的研究不斷涌現(xiàn),北京、上海和廣州等地區(qū)的患病率已達(dá)15%左右,楊興祥等通過問卷調(diào)查成都市12152例成人,NAFLD的患病率為12.3%,其中男、女性分別為15.5%和7.0%,且 51-60 歲為患病高峰階段[7]。黃喜順等[8]對漳州地區(qū)7850份健康體檢資料分析發(fā)現(xiàn)NAFLD檢出1146例(14.6%),男性患病率高于女性,但55歲以后的女性患病率最高。資料表明近10年內(nèi)NAFLD有低齡化的趨勢,尤以肥胖兒童突出,國內(nèi)報(bào)道稱肥胖兒童和青少年中NAFLD的檢出率高達(dá)23.3%-59.6%,顯著高于國外,這也與近幾年,國內(nèi)兒童過度肥胖有關(guān)[9]。此外,研究還發(fā)現(xiàn)某些特殊人群如糖尿病、高血壓等,患NAFLD的幾率可高達(dá)45%以上[10]。

        2 危險(xiǎn)因素分析

        隨著研究的深入,學(xué)界對NAFLD相關(guān)危險(xiǎn)因素意義研究的認(rèn)識較為統(tǒng)一,大量研究表明年齡、性別、種族、代謝綜合征(MS)、肥胖及運(yùn)動均與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)[11]。楊興祥等研究發(fā)現(xiàn)成年男、女性的患病率約為2:1,但隨著年齡的升高,女性的發(fā)病率逐漸升高,當(dāng)55歲以后女性的患病率出現(xiàn)高于男性的現(xiàn)象,推測可能與體內(nèi)激素水平有關(guān),朱方超等發(fā)現(xiàn)男性患病高峰期往往出現(xiàn)在40-60歲,而女性則出現(xiàn)在50-70歲。NAFLD與基因相關(guān)性研究表明不同人種具有不同的患病率,在早期移居歐洲的非洲移民,其患病率顯著低于普通歐洲居民。肥胖是目前已公認(rèn)的危險(xiǎn)因素,BMI超過正常30%的肥胖患者,其患病率升高約4.6倍,尤其是兒童。國外研究表明合并MS的患者,其NAFLD的發(fā)生率顯著升高,NAFLD可能為MS在肝臟的表現(xiàn)形式,而其中胰島素抵抗則是發(fā)病基礎(chǔ)[12]。眾多因素中唯以運(yùn)動是 NAFLD的保護(hù)性因素,每周運(yùn)動3次以上,每次30min,可顯著降低空腹胰島素水平,降低NAFLD的發(fā)生率[13]。

        3 發(fā)病機(jī)制

        國外最早提出認(rèn)為NAFLD的發(fā)生存在“二次打擊”,即由胰島素抵抗和高胰島素血癥,引發(fā)脂肪蓄積,并降低了肝細(xì)胞的損傷抵抗力(“第一次打擊”),隨后各種致病因素共同作用于肝臟細(xì)胞,導(dǎo)致本已抵抗力下降的肝臟細(xì)胞在氧化應(yīng)激的作用下發(fā)生氣球樣變、壞死性炎癥,這也稱為“二次打擊學(xué)說”[14]。近年來,隨著研究的深入,部分學(xué)者提出了“四次打擊”學(xué)說,即在原有“二次打擊”的基礎(chǔ)上,當(dāng)炎癥持續(xù)存在后,機(jī)體開始對受損傷的肝臟細(xì)胞進(jìn)行修復(fù),發(fā)生肝臟纖維化(第三步),隨著其進(jìn)一步發(fā)展,肝臟微循環(huán)障礙,組織細(xì)胞缺血壞死,肝小葉重建,最終導(dǎo)致肝硬化,即“第四次打擊”。無論是二次打擊或四次打擊都認(rèn)為胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生和進(jìn)展的中心環(huán)節(jié),且在肝纖維化及肝硬化的發(fā)生和進(jìn)展過程中扮演重要角色。此外,研究表明腫瘤壞死因子(TNF-α)、家族趨化因子CC、氧化物酶體增殖物激活受體-r(PPAR-r)、脂聯(lián)素等細(xì)胞因子的關(guān)系也十分密切,其中TNF-α在肝臟損傷中最早出現(xiàn),與脂肪累及水平有關(guān),并具有促使其他細(xì)胞因子釋放的作用;家族趨化因子CC則主要是在炎癥病理過程中誘發(fā)氧化應(yīng)激及間質(zhì)降解;PPAR-r是一種核轉(zhuǎn)錄因子,研究表明其與脂肪性肝炎的發(fā)生具有一定關(guān)聯(lián)[15];脂聯(lián)素則是肝臟脂肪變的保護(hù)性因素,其提高機(jī)體對胰島素的敏感性。

        4 NAFLD的診斷

        NAFLD的早期診斷對其預(yù)后具有重要的臨床意義,目前臨床上主要采用B超、CT、肝細(xì)胞活檢及3.0T磁共振氫波譜成像技術(shù)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行診斷。其中B超和CT是臨床應(yīng)用較為廣泛的診斷技術(shù),能夠明確脂肪浸潤的范圍,但對于肝細(xì)胞損傷的程度則無法判斷,此外,誤診為肝部惡性腫物的幾率也很高[16]。目前肝細(xì)胞活檢技術(shù)應(yīng)用得到普及,其也是確診NAFLD的最有利證據(jù),若檢出大泡性或以大泡性為主并伴有小泡即為NAFLD的典型病理改變。近年來,隨著磁共振技術(shù)的發(fā)展,3.0T磁共振氫波譜成像在診斷NAFLD時(shí)具有較高的精確及準(zhǔn)確度,且無需經(jīng)受穿刺的痛苦,國外病例對照研究表明其能夠根據(jù)脂封組成和波峰下面積分析肝內(nèi)脂肪的病變程度[17]。

        5 臨床治療方法

        5.1 非藥物治療:運(yùn)動及飲食綜合療法在治療NAFLD方面?zhèn)涫芡瞥?,尤其是兒童,肥胖及高血脂、高血糖等MS都是NAFLD的危險(xiǎn)因素,而通過控制飲食及適當(dāng)運(yùn)動可達(dá)到降低血糖、血脂,減輕體重的目的,此外,研究發(fā)現(xiàn)通過限制飲食,降低體重進(jìn)而降低內(nèi)臟脂肪含量后,還可以降低體內(nèi)胰島素抵抗,并增加組織對胰島素的敏感性,改善MS,因此,運(yùn)動及飲食已被公認(rèn)為非藥物治療的首選方案[18]。羅文等通過對106例NAFLD患者實(shí)施以飲食調(diào)節(jié)、運(yùn)動為核心的階段性改變模式行為指導(dǎo)療法,1年后各項(xiàng)生化指標(biāo)顯著改善,總有效率達(dá) 83.9%[19]。目前學(xué)界普遍提倡NAFLD患者每周減重1.6kg,肥胖兒童每周減重0.5kg,或每日步行3000m,耗時(shí)30min,每周5次,即可有效限制NAFLD的發(fā)展,逐步達(dá)到治療的目的。飲食方面,王艷兵等認(rèn)為NAFLD患者能量攝入應(yīng)控制在4186.8-6280.2KJ,其中碳水化合物占 50-60%,蛋白質(zhì)占10-20%,且脂肪不超過30%[20]。

        5.2 中醫(yī)治療方法:祖國醫(yī)學(xué)對NAFLD認(rèn)識已久,將其歸為“痰癥、肥胖、痞滿、脅痛和濕阻”等范疇,部分研究認(rèn)為NAFLD是飲食不節(jié)、情志不調(diào)、勞逸過度、導(dǎo)致肝失疏泄,脾失健運(yùn),腎精不足,濕熱內(nèi)結(jié),痰濁郁結(jié),瘀血阻滯,痰濕瘀阻互結(jié),痹阻肝臟脈絡(luò)所致[21,22]。辯證分型方面,何勇根據(jù) NAFLD 的臨床表現(xiàn)將其分為肝郁氣滯型、氣血瘀阻型、痰濁內(nèi)阻型和正虛瘀結(jié)型等,并采用不同加減組方治療,獲得較好效果[23]。中藥組方在治療NAFLD具有獨(dú)到的效果,田廣俊等[24]采用調(diào)肝消脂湯治療40例NAFLD,結(jié)果總有效率達(dá)90.5%。此外,中成藥治療方面,宓余強(qiáng)等[25]以健肝降脂丸治療后,NAFLD患者的臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均顯著改善。

        5.3 西醫(yī)治療方法:目前,西醫(yī)治療仍是NAFLD治療的主要手段。其中藥物主要是針對病因,通過改善胰島素抵抗,抗氧化,抗毒性細(xì)胞因子,保肝和降脂達(dá)到治療目的。胰島素增敏劑臨床上以二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物為主,前者是通過改善機(jī)體胰島素抵抗達(dá)到治療目的,國外一項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明,二甲雙胍能顯著改善患者肝臟脂肪蓄積及纖維化程度[26],而羅格列酮雖可顯著改善NAFLD患者的肝臟功能及其病理改變,但存在體重增加和肝臟毒性的不良反應(yīng),極大的限制了其使用[27,28]。維生素A和E、水飛薊賓等是常見的抗氧化劑,其通過改善體內(nèi)的氧化-抗氧化環(huán)境的異常,達(dá)到改善體脂分布異常和脂質(zhì)代謝紊亂的狀態(tài),也是治療肝脂肪性炎的靶點(diǎn)之一。針對TNF-α等與NAFLD發(fā)病相關(guān)細(xì)胞因子的治療藥物,如己酮可可堿、中和抗細(xì)胞因子抗體等亦可通過降低體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子的含量,達(dá)到治療目的,臨床癥狀亦有改善,但血脂和BMI改善不明顯。此外,熊去氧膽酸、調(diào)脂藥物及護(hù)肝藥臨床也有應(yīng)用,主要是與其他藥物聯(lián)合使用,其中以熊去氧膽酸應(yīng)用效果最好[29]。

        綜上所述,國內(nèi)NAFLD的患病率逐年升高,并呈低齡化的趨勢,其發(fā)生主要與多方面因素有關(guān),其中不健康的生活方式占主導(dǎo)地位,治療上仍無特效療法,若診斷及時(shí),采取以飲食、運(yùn)動為主療法,配合藥物治療,預(yù)后往往較好。

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