符沙沙，歐宗興

(?？谑腥嗣襻t(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?70208)

·綜述·

大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重的研究進(jìn)展

符沙沙，歐宗興

(?？谑腥嗣襻t(yī)院呼吸內(nèi)科，海南?？?70208)

急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者醫(yī)療費(fèi)用支出和死亡的主要原因。近年多個(gè)臨床研究表明大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物對(duì)預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)有效，其機(jī)制涉及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的抗菌活性、免疫調(diào)節(jié)、抗炎等作用，但使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物也可導(dǎo)致耐藥病原菌增加。目前，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物預(yù)防AECOPD的適用人群、使用的療程和劑量仍有爭(zhēng)議。

慢性阻塞性肺疾??；急性加重；大環(huán)內(nèi)酯；抗生素預(yù)防

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，簡(jiǎn)稱(chēng)COPD)是一種以不完全可逆的氣流受限為特征的疾病，呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)有害氣體或顆粒的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。COPD是一種發(fā)病率和死亡率均很高的疾病，在全球?qū)е滤劳龅募膊≈信诺谒奈唬?0歲以上的人群，COPD發(fā)病率明顯增加。在美國(guó)，COPD占所有疾病死因的第五位，預(yù)計(jì)在未來(lái)10年將躍居第三位[1-2]。COPD已成為全球一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題。

COPD急性加重期(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的主要特點(diǎn)是呼吸道和全身癥狀增多，如咳嗽、咳痰增多和或有膿痰、乏力、呼吸困難等。這種病情的急性加重是導(dǎo)致患者住院和死亡的主要原因。住院的AECOPD患者病死率高達(dá)11%，入住ICU患者病死率為11%～24%，而且約半數(shù)患者出院后6個(gè)月內(nèi)將至少再入院1次[3]，由于AECOPD一年住院3次或3次以上的患者，5年生存率明顯下降[4]。COPD頻繁加重，加速患者肺功能惡化，延長(zhǎng)康復(fù)時(shí)間，導(dǎo)致抑郁、焦慮癥發(fā)病率增加，生活質(zhì)量明顯下降[5-9]。據(jù)估計(jì)，COPD患者50%以上的醫(yī)療費(fèi)用用于AECOPD[10-11]。因此，預(yù)防COPD急性加重，成為治療COPD的重要目標(biāo)之一。

1 AECOPD的預(yù)防現(xiàn)狀

近年來(lái)，COPD防治指南，如COPD防治全球倡議(GOLD)提高了醫(yī)患對(duì)AECOPD的認(rèn)識(shí)。在GOLD中，COPD治療的一個(gè)重要目標(biāo)是“急性加重的防治”。目前減少AECOPD的方法包括戒煙、接種流感疫苗和肺炎球菌疫苗、使用長(zhǎng)效抗膽堿能藥、聯(lián)合吸入長(zhǎng)效β受體激動(dòng)劑和糖皮質(zhì)激素、肺康復(fù)治療等。然而，上述措施最多只能使AECOPD減少40%[12-13]。 Hurst等[14]分析的一項(xiàng)大型觀察性臨床研究(ECLIPSE研究)結(jié)果顯示，GOLD分期2～4期的COPD患者，盡管大多數(shù)正在接受特別護(hù)理及長(zhǎng)期使用長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張藥與吸入糖皮質(zhì)激素治療，隨訪第1年中仍分別有22%、33%、47%的患者出現(xiàn)2次或多次急性加重，而且在這期間，各期分別有7%、18%、33%的患者因?yàn)锳ECOPD需要接受住院治療。因此，我們需要進(jìn)一步尋找安全地減少AECOPD的方法，因?yàn)檫@不僅能改善COPD患者的生存質(zhì)量，而且能減少醫(yī)療費(fèi)用。

2 大環(huán)內(nèi)酯在預(yù)防AECOPD中的作用

預(yù)防性使用抗生素也是預(yù)防AECOPD的一種方法。早在1970年前，人們就進(jìn)行了許多關(guān)于長(zhǎng)期使用抗生素預(yù)防AECOPD的試驗(yàn)。Black等[15]對(duì)9項(xiàng)試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，預(yù)防性使用抗生素可降低AECOPD的發(fā)生危險(xiǎn)(RR為0.91，95%CI為0.84～0.99)。該研究還發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用抗生素可以略微減少COPD每人一年的急性加重次數(shù)。這些研究現(xiàn)在看來(lái)是存在缺陷的，而且在過(guò)去的30年，抗生素、細(xì)菌以及它們對(duì)抗生素的敏感性已經(jīng)發(fā)生了很大變化。

目前已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于使用大環(huán)內(nèi)酯預(yù)防AECOPD的臨床研究。Suzuki等[16]在2001年公開(kāi)發(fā)表的一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、非盲、安慰劑對(duì)照研究中，109例COPD患者口服200～400 mg紅霉素，1次/d，治療1年。結(jié)果使用上述治療方案的患者普通感冒、COPD急性發(fā)作均顯著減少，因AECOPD住院的風(fēng)險(xiǎn)下降。盡管該研究的結(jié)果受到人們的關(guān)注，但由于非盲性使得該結(jié)果得不到推廣。Banerjee等[17]觀察了67例中-重度COPD，31例患者口服500 mg克拉霉素，1次/d，36例患者口服安慰劑，總療程3個(gè)月。雖然該研究結(jié)果未顯示抗生素能減少痰細(xì)菌菌落計(jì)數(shù)、病情加重頻率或改善健康狀況，但使用圣?喬治醫(yī)院呼吸調(diào)查問(wèn)卷(SGRQ)評(píng)價(jià)，克拉霉素組患者的癥狀改善具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然這是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究，但該研究仍存在不足，即治療時(shí)間太短。

Seemungal等[18]發(fā)表的一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，中-重度COPD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，實(shí)驗(yàn)組(n=53)口服250 mg紅霉素(2次/d)，對(duì)照組(n=56)口服安慰劑治療，總療程為12個(gè)月，結(jié)果表明，紅霉素的使用與減少中-重度COPD患者病情加重頻率顯著相關(guān)。接受紅霉素治療的患者，距COPD急性加重再次發(fā)生的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，但肺功能下降率沒(méi)有變化。紅霉素具有很好的耐受性，并無(wú)重大不利影響，很少出現(xiàn)耐藥肺炎鏈球菌株。然而，用于評(píng)估的細(xì)菌培養(yǎng)數(shù)量較少，且在這項(xiàng)研究中大環(huán)內(nèi)酯并不改變?nèi)魏窝装Y指標(biāo)。

雖然這些研究普遍支持長(zhǎng)期使用大環(huán)內(nèi)酯預(yù)防慢性阻塞性肺疾病急性加重，但其證據(jù)仍不充分。Albert等[19]報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于每日使用阿奇霉素治療預(yù)防COPD加重的研究。共篩查1 577例受試者，其中1 142例病情嚴(yán)重程度相近的COPD患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上隨機(jī)分為兩組：阿奇霉素組570例接受阿奇霉素250 mg/d，治療1年，安慰劑組572例作為對(duì)照。結(jié)果提示阿奇霉素組較對(duì)照組距首次COPD急性加重的中位時(shí)間較長(zhǎng)，急性加重頻率較低，具有良好耐受性，但聽(tīng)力減弱發(fā)生率較高，而兩組患者在導(dǎo)致發(fā)生死亡或重大不良反應(yīng)事件方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pomares等[20]給予203例COPD患者常規(guī)治療的基礎(chǔ)上口服阿奇霉素500 mg，每周3次，堅(jiān)持治療1年，與對(duì)照組比較，提示阿奇霉素能顯著減少COPD患者急性加重發(fā)生的頻率及住院頻率、天數(shù)，且通過(guò)比較治療前后患者血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、心電圖等結(jié)果，同樣發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期阿奇霉素治療具有良好耐受性。

然而，長(zhǎng)期使用抗生素可能導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)。在Albert等[19]的研究中，抗生素耐藥性的監(jiān)測(cè)是基于研究期間對(duì)患者鼻咽拭子的定期采樣檢測(cè)。與對(duì)照組比較，阿奇霉素治療組細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性率顯著減少但耐大環(huán)內(nèi)酯-細(xì)菌菌株百分比顯著增加。上述結(jié)果難以解釋鼻咽細(xì)菌定植的意義，因?yàn)楸茄适米优囵B(yǎng)不能替代痰或支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)。鼻咽細(xì)菌定植與AECOPD發(fā)生可能無(wú)相關(guān)性。但是該研究部分提供了AECOPD發(fā)生時(shí)的有關(guān)病原微生物，從而排除耐大環(huán)內(nèi)酯-病原體使阿奇霉素組患者AECOPD發(fā)病率增加的可能。

3 大環(huán)內(nèi)酯預(yù)防AECOPD的機(jī)制

細(xì)菌感染是造成AECOPD的重要原因，因此必要的抗生素治療對(duì)COPD患者是有利的。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素(如羅紅霉素、阿奇霉素等)除了直接的抗菌活性外，還具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用[21-23]。Ou等[24]的研究提示羅紅霉素可能通過(guò)減少NF-kB的激活、中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥細(xì)胞因子的釋放抑制細(xì)菌內(nèi)毒素LPS所致的大鼠氣道炎癥反應(yīng)，并抑制其氣道的黏液高分泌。大環(huán)內(nèi)酯目前廣泛應(yīng)用于治療彌漫性泛細(xì)支氣管炎、特發(fā)性肺間質(zhì)性纖維化、囊性纖維化等氣道炎癥性疾病[25]，其療效似乎與它們的非抗菌作用關(guān)系更密切。目前，大環(huán)內(nèi)酯預(yù)防COPD急性加重的確切機(jī)制還不清楚，在低劑量紅霉素的研究中，該劑量時(shí)全身藥物濃度低于普通呼吸道病原體的最小抑菌濃度。因此，可以推測(cè)紅霉素的抗炎或免疫調(diào)節(jié)作用在COPD中的作用可能比其抗菌作用更為重要。但在這些研究中，患者痰或血清中炎癥標(biāo)志物并不減少[16-18]。雖然低劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物不具有直接的抗菌作用，但能提供間接作用，如改變生物膜的合成或增強(qiáng)細(xì)胞吞噬功能、肺泡巨噬細(xì)胞清除細(xì)菌等[26]。在一些的研究中，治療劑量(250 mg/d)的阿奇霉素能減少鼻咽潛在的細(xì)菌病原體定植。因此治療劑量的阿奇霉素由于大量的藥物在細(xì)胞內(nèi)積累尚可能具有直接的抗菌活性。

總之，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，通過(guò)其抗菌及非抗菌作用能減少氣道炎癥，抑制呼吸道細(xì)菌定植，增強(qiáng)肺的防疫機(jī)制從而預(yù)防COPD的急性加重。

4 大環(huán)內(nèi)酯預(yù)防AECOPD的適用對(duì)象、劑量和療程

使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物可減少COPD病情加重。確定適合該治療的患者是關(guān)鍵。給予適當(dāng)?shù)闹夤軘U(kuò)張劑和抗炎治療，每年仍有2次或多次病情加重的患者，如果對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物沒(méi)有禁忌，可視為潛在的合適的治療對(duì)象。但使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物預(yù)防而病情加重的患者，如果有細(xì)菌感染的臨床依據(jù)而需要抗生素治療，應(yīng)給予非大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，如喹諾酮類(lèi)，因?yàn)榭赡艽嬖谀痛蟓h(huán)內(nèi)酯菌株感染。阿奇霉素是否必須250 mg(1次/d)[19]或500 mg(3次/周)[20]已足夠，仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。目前具體療程仍不清楚，但至少需治療幾個(gè)月才能有效果。隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物廣泛用于預(yù)AECOPD，會(huì)造成耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物細(xì)菌菌株播散。因此需要大樣本、更長(zhǎng)期的臨床研究用于評(píng)價(jià)其療效和安全性。

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2012-06-26)

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