宋輝，楊濤，郭媛媛，李峰敏（.河北醫(yī)科大學(xué)附屬秦皇島市第一醫(yī)院血液科，. 河北醫(yī)科大學(xué)附屬秦皇島市第一醫(yī)院普外科，河北 秦皇島 066000）

尿多酸肽抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

宋輝1，楊濤2，郭媛媛1，李峰敏1
（1.河北醫(yī)科大學(xué)附屬秦皇島市第一醫(yī)院血液科，2. 河北醫(yī)科大學(xué)附屬秦皇島市第一醫(yī)院普外科，河北 秦皇島 066000）

尿多酸肽；甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶；誘導(dǎo)分化；綜述文獻(xiàn)

尿多酸肽（CDA-2）是健康男性尿液，經(jīng)酸化、樹脂吸附、乙醇洗脫、真空干燥等得到的混合物，含有多種有機(jī)酸和多肽成分，主要包括苯乙酸、吲哚乙酸、馬尿酸、苯乙酰谷氨酰胺和小分子多肽等細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑、分化幫助劑和抗惡病質(zhì)劑。通過多種成分的共同作用，發(fā)揮抗癌效果，是全新的非細(xì)胞毒性抗腫瘤物，其作用靶點(diǎn)是抑制甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶，使癌細(xì)胞達(dá)到最終分化，對多種腫瘤細(xì)胞有明顯的抑制生長及誘導(dǎo)分化作用。作為國家一類抗癌新藥，己于2005年經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市。目前己在日本、美國和我國用于多種晚期惡性腫瘤的患者[2][9]。本文就尿多酸肽抗腫瘤作用的機(jī)制及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 尿多酸肽的抗腫瘤作用機(jī)制

基礎(chǔ)研究表明，尿多酸肽的藥靶作用部位是癌細(xì)胞的異常甲基轉(zhuǎn)移復(fù)合酶[1]。CDA-2通過誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡、抑制細(xì)胞信號(hào)傳遞、抑制血管新生及轉(zhuǎn)移、細(xì)胞周期調(diào)控、增加放療敏感性、降低耐藥基因的作用、抑制及預(yù)防腫瘤的形成。Ⅰ-Ⅲ期臨床顯示尿多酸肽安全性高，使用中未見到骨髓抑制、肝、腎、心及神經(jīng)毒性；對多種腫瘤性疾病有效；與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，對非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、肝癌有一定療效，且不良反應(yīng)輕微。其主要抗腫瘤作用機(jī)制一般包括以下幾個(gè)方面：

1.1 誘導(dǎo)細(xì)胞分化

細(xì)胞分化被阻斷是癌癥的最中心問題[3]。尿多酸肽，含有馬尿酸、苯乙酞胺基呱嚨二酮、苯乙酸和小分子肽，其中小分子肽，是產(chǎn)生誘導(dǎo)分化作用的主要化學(xué)物質(zhì)[9]。賈晉萍[4]等應(yīng)用MTT法、集落形成實(shí)驗(yàn)研究尿多酸肽對人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞（EAC）增殖、分化及細(xì)胞自分泌的影響。結(jié)果表明尿多酸肽處理72小時(shí)后EAC出現(xiàn)細(xì)胞分化的形態(tài)學(xué)改變，免疫組化顯示ER，PR表達(dá)陰性。EAC細(xì)胞無自分泌雌二醇和孕酮。認(rèn)為尿多酸肽不僅能抑制子宮內(nèi)膜癌EAC細(xì)胞增殖，而且能誘導(dǎo)EAC細(xì)胞分化。

1.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

Survivin是1997年發(fā)現(xiàn)的一種具有特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的凋亡抑制蛋，是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子。CDA-2可能通過降低survivin基因的表達(dá)實(shí)現(xiàn)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的[15][16]。以流式細(xì)胞儀顯示尿多酸肽對人白血病細(xì)胞HL-60及NB4及肝癌細(xì)胞Hep3B，有誘導(dǎo)凋亡的作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中尿多酸肽所縮小的腫瘤也和誘導(dǎo)凋亡有關(guān)[5]。

1.3 抑制細(xì)胞增生

由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可知CDA-2可上調(diào)了抑制細(xì)胞周期的P16， P21及P27，而下調(diào)了細(xì)胞周期激素cyclin Dl，會(huì)造成癌細(xì)胞停留在G1phase，因此尿多酸肽具有多基因調(diào)控的作用[9]。王曉丹[6]等探討尿多酸肽（CDA-2）對高危組骨髓增生異常綜合征（MDS）細(xì)胞株p15INK4基因的去甲基化作用。結(jié)果表明CDA-2可能通過下調(diào)DNMT1和DNMT3B mRNA表達(dá)，使p15INK4B基因甲基化程度下降，恢復(fù)其在細(xì)胞周期中的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而抑制MDS細(xì)胞的過度增殖。

1.4 抑制細(xì)胞訊號(hào)傳遞

CDA-2抑制血管增生因子VEGF，bFGF及抗藥因子Her-2/neu蛋白的表達(dá)，從而抑制血管增生及改變抗藥性[9]。黃健[7]研究發(fā)現(xiàn)PI3K抑制劑LY294002與CDA-2聯(lián)用可以明顯抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，并進(jìn)一步影響其下游的信號(hào)蛋白，包括NF-xB信號(hào)通路及其下游的信號(hào)分子傳遞，從而誘導(dǎo)MUTZ-1細(xì)胞凋亡。此外，CDA-2還可以調(diào)降與轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白如基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9，Integrinβ1等[9]。

1.5 PPAR-γ分子靶點(diǎn)的活化

PPAR-γ是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的分子靶點(diǎn)，癌細(xì)胞的形成導(dǎo)致PPAR-γ的活性被抑制，癌細(xì)胞無法形成良性構(gòu)造及分化，也無法走向凋亡。CDA-2可以活化PPAR-γ，使癌細(xì)胞回到正常狀態(tài)，從而產(chǎn)生抗實(shí)體腫瘤的作用。

2 尿多酸肽在臨床中的應(yīng)用

2.1 肝癌

高也陶[10]等采用尿多酸肽注射液治療15例晚期肝癌病人，其中13例癥狀得到相應(yīng)改善，6例肝癌疼痛得以減輕、5例食欲減退好轉(zhuǎn)，3例頭暈、乏力明顯改善。軀體、角色、情緒、認(rèn)知、社會(huì)等五項(xiàng)功能領(lǐng)域平均有效改善率為77.33%，乏力、惡心、嘔吐、疼痛、呼吸困難、失眠、納差、便秘、腹瀉等癥狀有效改善率平均為69.07%，總體生活質(zhì)量改善率為66.66%，中位有效改善率為73.33%。表明尿多酸肽注射液能顯著改善晚期肝癌患者生活質(zhì)量，為無法繼續(xù)進(jìn)行化療的患者提供了新的選擇可能。

2.2 乳腺癌

郭小泉[11]等將CDA-2與乳腺癌細(xì)胞株MCF-7 和MDA-MB-231進(jìn)行體外培養(yǎng)，結(jié)果表明CDA-2可減緩兩株乳腺癌細(xì)胞的生長和增殖能力，增加ICAM-1表達(dá)，為CDA-2治療乳腺癌提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。鄭偉[14]等人亦選取上述兩種人乳腺癌細(xì)胞株，同時(shí)以維甲酸為陽性對照，發(fā)現(xiàn)CDA-2與ATRA一樣能誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞的凋亡。CDA-2和ATRA誘導(dǎo)7d后MCF-7細(xì)胞的凋亡率分別為18.6%和15.4%，而空白對照組細(xì)胞凋亡率僅為1.1%；CDA-2和ATRA誘導(dǎo)6d后MDA-MB-231細(xì)胞的凋亡率分別為15.1%和17.7%，同樣高于空白對照組2.9%。

2.3 肺癌

唐俊舫等[12]研究比較尿多酸肽聯(lián)合NP方案(長春瑞濱NVB、順鉑DDP)化療與單純NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的療效、生存期及毒性。結(jié)果顯示尿多酸肽聯(lián)合NP化療組有效率為44.4%，NP化療組有效率為20.00%（P＞0.05）；尿多酸肽聯(lián)合NP化療組中位生存期為9個(gè)月，NP化療組為6個(gè)月（P=0.0287）。不良反應(yīng)主要為髓抑制、胃腸道反應(yīng)和脫發(fā)，二組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明尿多酸肽聯(lián)合NP化療治療晚期復(fù)治NSCLC療效肯定，毒性可耐受，尤其在延長患者中位生存期方面具有一定優(yōu)勢。戴朝霞[13]等對45例晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行分組：單純化療組26例，采用NP方案化療，尿多酸肽聯(lián)合化療組19例，NP方案化療聯(lián)合應(yīng)用CDA-2靜脈滴注4-8周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純化療組化療后T細(xì)胞亞群明顯下降，較化療前差異顯著，而尿多酸肽聯(lián)合化療組治療前后無明顯差異，這可能與尿多酸肽增強(qiáng)化療的療效，降低腫瘤負(fù)荷，減輕腫瘤對機(jī)體的免疫抑制作用有關(guān)。

2.4 白血病

尿多酸肽作為新型抗腫瘤治療藥物已成為研究熱點(diǎn)，目前已在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中用于治療多種腫瘤，但關(guān)于其用于治療白血病的研究較少。蔡安民[15]等通過細(xì)胞計(jì)數(shù)、流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡、DNA ladder實(shí)驗(yàn)觀察晚期凋亡等方法，觀察CDA-2處理前后NB4細(xì)胞和NB4-R1細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)組NB4，NB4-Rl細(xì)胞生長、增殖均受到不同程度的抑制，細(xì)胞倍增時(shí)間延長。AnnexinV-FITC/PI法檢測細(xì)胞早期凋亡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著作用時(shí)間的延長，活細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，加藥24小時(shí)后細(xì)胞即明顯凋亡，隨后調(diào)亡細(xì)胞進(jìn)入死亡階段，死亡細(xì)胞比例增加。DNA Ladder實(shí)驗(yàn)顯示，加藥96小時(shí)后DNA斷裂片斷明顯增多。貢鐵軍等[18]對5例APL患者均采用CDA-2 200ml/日靜脈滴注，28d為一療程，分別聯(lián)合AA、MA和HEA化療方案。結(jié)果5例多次復(fù)發(fā)的APL患者中，4例達(dá)CR，CR率80%，1例達(dá)PR，PR率20%。3例經(jīng)治療后PML／RAR基因轉(zhuǎn)為陰性。

3 展望

大量臨床應(yīng)用表明，尿多酸肽治療安全性高、對心、肝、腎等重要臟器毒副作用小，骨髓抑制作用輕微，可以有效改善晚期癌癥患者的生活質(zhì)量。但其研究應(yīng)用程度還不夠深入，在如何增加藥物的穩(wěn)定性，開發(fā)更多具有更高用藥依從性的制劑劑型，使其為臨床用藥提供更多選擇等方面，還需要臨床醫(yī)師和藥學(xué)工作者去共同努力。

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（本文編輯 韓志濤）

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕 〔文章編號(hào)〕

2013-09-12

宋 輝（1976-），女，主治醫(yī)師，郵箱：yangtaotaowangwang@163.com，河北人，研究方向：血液病方向 學(xué)歷：碩士。