汪開琳，梁干雄

(1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東湛江524000；2.中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東中山528403)

胰高血糖素與不同程度糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展

汪開琳1，梁干雄2

(1.廣東醫(yī)學(xué)院，廣東湛江524000；2.中山市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東中山528403)

當(dāng)前對(duì)于糖尿病是一種雙激素疾病已達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為糖尿病發(fā)病主要是胰島素與胰高血糖素共同作用的結(jié)果。胰高血糖素不僅與2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病息息相關(guān)，也是1型糖尿病(T1DM)的重要致病因素，且胰高血糖素在糖尿病發(fā)展的不同階段都起著重要作用。

胰高血糖素；1型糖尿??；2型糖尿病

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于糖尿病是一種雙激素疾病已達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為糖尿病發(fā)病主要是胰島素與胰高血糖素(Glucagon，Gg)共同作用的結(jié)果。但是，現(xiàn)階段關(guān)于胰高血糖素在糖尿病發(fā)病中的病理生理基礎(chǔ)方面的研究還不夠透徹，對(duì)于胰高血糖素引起糖尿病高血糖的證據(jù)主要來源于短期研究，缺乏其對(duì)長(zhǎng)期糖代謝影響的證據(jù)。為了解胰高血糖素在糖尿病發(fā)展不同階段中的作用，本文就胰高血糖素與不同程度糖尿病關(guān)系作一綜述。

1 胰高血糖素的作用及分泌調(diào)節(jié)

胰高血糖素是由胰島α細(xì)胞分泌的29肽，可與肝細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合，通過cAMP-PKA途徑或IP3/ DG-PKC途徑，激活肝細(xì)胞內(nèi)的磷酸化酶、脂肪酶和與糖異生有關(guān)的酶系，加速糖原分解、脂肪分解和糖異生，使血糖升高。影響胰高血糖素的主要因素包括：血糖水平、胰島內(nèi)各激素間的相互作用、胃腸激素及神經(jīng)系統(tǒng)的影響等。

血糖水平是調(diào)節(jié)胰高血糖素分泌的重要因素，當(dāng)血糖水平降低時(shí)，可促進(jìn)胰高血糖素的分泌，反之則分泌減少。而胰島內(nèi)各激素間通過旁分泌方式相互作用：胰島素和生長(zhǎng)抑素通過旁分泌方式直接作用于相鄰的α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的分泌，同時(shí)胰島素又可通過降低血糖間接地刺激胰高血糖素的分泌。

近年發(fā)現(xiàn)胃腸激素也參與胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)，縮膽囊素和胃泌素可促進(jìn)其分泌，而促胰液素則抑制其分泌。此外，交感神經(jīng)興奮可通過β受體促進(jìn)胰高血糖素的分泌；而迷走神經(jīng)興奮則通過M受體抑制胰高血糖素的分泌。生理情況下，進(jìn)食后胰島素水平快速升高至高峰，而后逐漸下降；相反，胰高血糖素水平受抑制先下降，后逐漸上升至餐前水平。兩者表現(xiàn)為相反的生物學(xué)效應(yīng)。

2 胰高血糖素與不同病程1型糖尿病的關(guān)系

2.1 胰高血糖素與早期1型糖尿病1型糖尿病發(fā)病早期就存在胰島功能異常。近年Greenbaum等[1]選擇胰島細(xì)胞抗體陽性、空腹血糖＜6.1 mmol/L、餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L的1型糖尿病(Type 1 diabetes，T1DM)患者，進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(Oral glucose tolerance test，OGTT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：受試者空腹和糖負(fù)荷后的胰高血糖素均不能被抑制，反映在1型糖尿病患者早期甚至還有一定量的胰島素分泌時(shí)就已經(jīng)出現(xiàn)α細(xì)胞功能的異常，提示高胰高血糖素血癥可能是1型糖尿病患者出現(xiàn)糖負(fù)荷后高血糖的原因。

2.2 胰高血糖素與較長(zhǎng)病程的1型糖尿病前期的研究認(rèn)為較長(zhǎng)病程的1型糖尿病患者胰高血糖素分泌抑制受限。Shah等[2]及Nyholm等[3]的研究都證實(shí)了一定病程的1型糖尿病患者無論空腹或者餐后都有高胰高血糖素血癥的存在，提示1型糖尿病患者不僅存在β細(xì)胞功能缺陷，還有α細(xì)胞調(diào)節(jié)缺陷。其原因可能包括：①1型糖尿病患者可能存在自身免疫過程導(dǎo)致的α細(xì)胞功能原發(fā)改變；②胰島素介導(dǎo)對(duì)α細(xì)胞分泌的抑制作用異常，這是由于胰島內(nèi)本身胰島素水平的下降或者是自身免疫導(dǎo)致的已分泌胰島素旁分泌作用減弱。③α細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，即α細(xì)胞的胰島素抵抗。目前的研究也證實(shí)高胰高血糖素血癥導(dǎo)致1型糖尿病患者糖負(fù)荷后血糖升高主要是通過持續(xù)刺激肝糖產(chǎn)生。

3 胰高血糖素與不同病程2型糖尿病的關(guān)系

3.1 胰高血糖素與糖耐量異常Larsson等[4]對(duì)37例糖耐量異常(Paired glucose tolerance，IGT)的絕經(jīng)婦女進(jìn)行靜脈精氨酸刺激試驗(yàn)，評(píng)估其分泌胰島素及胰高血糖素的能力，發(fā)現(xiàn)這些婦女存在胰島功能失調(diào)，表現(xiàn)為空腹胰島素水平升高，精氨酸刺激后的胰島素分泌量下降，胰高血糖素水平反常性升高。提示這些IGT患者存在胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)，并且IR的程度上調(diào)α細(xì)胞功能。胰高血糖素分泌增加是與糖耐量異?；颊哐巧呦嚓P(guān)的一個(gè)重要因素，可能是糖尿病發(fā)展的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素。Henkel等[5]在分析了IGT患者胰高血糖素和血糖關(guān)系后得出了相同的結(jié)果：受試者進(jìn)食糖脂蛋白質(zhì)混合餐前和餐后的胰高血糖素都較糖耐量正常者明顯升高，并且胰高血糖素和餐后血糖強(qiáng)相關(guān)。在IGT患者中血糖抑制胰高血糖素分泌受損的機(jī)制可能是：IGT原發(fā)胰島功能缺陷導(dǎo)致β細(xì)胞功能及本身胰島素缺乏，放大了胰高血糖素的分泌，使得α細(xì)胞對(duì)血糖抑制的敏感性減弱。而相應(yīng)的，胰高血糖素水平的升高也會(huì)導(dǎo)致β細(xì)胞功能異常。目前已證實(shí)IGT患者的胰高血糖素抑制受損導(dǎo)致的高血糖是通過不斷刺激肝糖輸出造成的，但是否可開發(fā)干預(yù)胰高血糖素分泌和作用的藥物來控制早期糖尿病的高血糖還有待于進(jìn)一步研究。

3.2 胰高血糖素與2型糖尿病研究表明，胰高血糖素是造成2型糖尿病高血糖的重要因素[6-7]。在Li等[8]的研究中，給實(shí)驗(yàn)小鼠持續(xù)注射胰高血糖素，可以使其的空腹血糖升高，致使小鼠發(fā)生糖耐量受損。而對(duì)于胰高血糖素在餐后血糖中的作用，一些研究得出了矛盾的結(jié)果。有些研究認(rèn)為餐后血糖主要受胰島素調(diào)節(jié)，胰高血糖素只在生理范圍內(nèi)發(fā)揮作用。但近年研究證實(shí)了胰高血糖素分泌異常是餐后血糖調(diào)節(jié)異常的重要因素[9]，認(rèn)為胰高血糖素導(dǎo)致或維持糖尿病患者高血糖是通過增加肝糖原分解及增強(qiáng)糖異生的結(jié)果。導(dǎo)致2型糖尿病患者胰高血糖素升高的原因如下：

3.2.1 血糖對(duì)胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)在Salehi等[10]的離體實(shí)驗(yàn)中，他觀察到老鼠胰島在高血糖環(huán)境中反常分泌高水平胰高血糖素，并且得出兩者的反應(yīng)關(guān)系呈“U”型，即血糖水平升高不明顯時(shí)會(huì)抑制胰高血糖素的分泌，而當(dāng)血糖水平明顯升高(＞16 mmol/L)時(shí)卻會(huì)出現(xiàn)反常的高胰高血糖素血癥。說明糖尿病患者的高血糖對(duì)胰島α細(xì)胞有糖毒性，導(dǎo)致α細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性下降。

3.2.2 胰島素對(duì)胰高血糖素分泌的調(diào)節(jié)目前認(rèn)為，2型糖尿病是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳復(fù)雜疾病，其特征為胰島素抵抗、胰島素分泌不足、高胰高血糖素血癥導(dǎo)致的肝糖輸出增多。并且，胰島素抵抗、胰島素分泌不足都和高胰高血糖素血癥密切相關(guān)。一方面，2型糖尿病存在有α細(xì)胞的胰島素抵抗。Diao等[11]的實(shí)驗(yàn)表明，胰島α細(xì)胞存在有胰島素受體。正常情況下，胰島素可以通過三磷酸腺苷敏感性K(KATP)通道開放，通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3-K)、胰島素受體底物1(IRS-1)途徑抑制α細(xì)胞胰高血糖素的基因表達(dá)和釋放。而近年大量研究[12-13]證實(shí)，在2型糖尿病患者中，可以同時(shí)有高胰島素血癥和高胰高血糖素血癥存在，提示胰島α細(xì)胞可能存在有IR[14]。并且體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，胰島α細(xì)胞持續(xù)暴露于高濃度的胰島素時(shí)，可發(fā)生IR，導(dǎo)致胰島素抑制胰高血糖素的作用減弱。杜瑞琴等[15]在對(duì)高脂飼養(yǎng)的大鼠胰島α細(xì)胞功能的研究中也得出，在IR的狀態(tài)下，胰島素對(duì)胰島α細(xì)胞的胰高血糖素基因表達(dá)減弱，導(dǎo)致胰高血糖素水平升高?？傊?，胰島α細(xì)胞的IR可能在分子水平上解釋了2型糖尿病患者發(fā)生高血糖的機(jī)制[16]。但目前關(guān)于α細(xì)胞胰島素抵抗的具體機(jī)制仍不是很清楚。另一方面，2型糖尿病患者存在胰島素分泌量的相對(duì)不足，而胰島素是胰高血糖素的生理拮抗劑。人們?cè)谠缙谘芯恐?，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者糖負(fù)荷后胰高血糖素明顯升高，但給予一定量的胰島素后其胰高血糖素的水平可以恢復(fù)至正常，說明胰島素是抑制胰高血糖素釋放的重要激素。2型糖尿病患者存在胰島素分泌量的相對(duì)不足[17]，所以對(duì)胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素的抑制作用減弱，導(dǎo)致2型糖尿病患者出現(xiàn)高胰高血糖素血癥。

3.2.3胰島α細(xì)胞基因異常胰高血糖素受體基因40號(hào)密碼子的錯(cuò)義突變(Gly40Ser)可能與2型糖尿病發(fā)病密切相關(guān)[18]。目前仍不能排除2型糖尿病患者存在胰島α細(xì)胞功能的原發(fā)異常。

3.3 不同程度2型糖尿病患者的胰高血糖素水平變化在孫曄子等[19]的研究中，根據(jù)C肽水平把2型糖尿病患者分為三組(胰島素抵抗期、β細(xì)胞功能代償期、β細(xì)胞失代償期)檢測(cè)患者的空腹胰島素、胰高血糖素水平，得出三組的空腹胰高血糖素水平都較對(duì)照組明顯升高，但在糖尿病早期，雖然β細(xì)胞代償增加，但是由于α細(xì)胞存在IR，導(dǎo)致胰高血糖素相對(duì)增加；隨著病程進(jìn)展，β細(xì)胞功能衰竭，對(duì)α細(xì)胞的抑制作用減弱，胰高血糖素分泌明顯增加；到糖尿病晚期，兩者功能均衰竭，胰高血糖素水平逐漸下降，但較正常對(duì)照組仍偏高。王昕等[20]認(rèn)為胰高血糖素促進(jìn)2型糖尿病發(fā)展的機(jī)制是通過提高cAMP依賴的蛋白激酶來影響肝細(xì)胞合成葡萄糖和酮體。關(guān)于胰高血糖素在不同程度糖尿病患者中的影響及其作用機(jī)制，我們?nèi)孕枰嘞嚓P(guān)的研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 總結(jié)

在1型糖尿病和2型糖尿病發(fā)病和發(fā)展過程中，胰高血糖素都起著重要的作用。但胰高血糖素在糖尿病發(fā)病進(jìn)程中的影響有待進(jìn)一步的研究。同時(shí)，由于胰高血糖素對(duì)糖尿病的發(fā)生和持續(xù)的作用已不可否認(rèn)，降糖新藥胰高血糖素拮抗劑已面世，對(duì)于這類新藥在糖尿病患者體內(nèi)的作用模式，我們了解的仍不全面，也缺乏大量的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)來評(píng)估這類藥物的長(zhǎng)期效益?？傊?，我們還需要不斷地拓展對(duì)胰高血糖素的體內(nèi)、體外研究，以期更好地為糖尿病治療提供新思路。

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Research progress of the relationship between glucagon and varying degrees of diabetes.

WANG Kai-lin1,LIANG Gan-xiong2.1.Guangdong Medical College,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA;2.Department of Endocrinology, Zhongshan People's Hospital,Zhongshan 528403,Guangdong,CHINA

Diabetes is a dual-hormone disease,which is regarded as the result of the role of insulin and glucagons(Gg).Glucagon is not only closely related to the pathogenesis of type 2 diabetes(T2DM),but also an important pathogenic factor for type 1 diabetes(T1DM).Furthermore,glucagon plays an important role in the different stages of the development of diabetes.

Glucagon;Type 1 diabetes;Type 2 diabetes

R587.1

A

1003—6350（2013）19—2884—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.19.1201

2013-03-25)

汪開琳。E-mail：sunwangkailin@163.com