王繼貴綜述

(中南大學湘雅二醫(yī)院,湖南長沙410011)

鐵代謝疾病檢測的進展

王繼貴綜述

(中南大學湘雅二醫(yī)院,湖南長沙410011)

鐵是一種必不可少的微量營養(yǎng)物，因為它對足夠的紅細胞生成功能、氧化代謝及細胞免疫反應是需要的。本綜述的目的是討論鐵代謝疾病診斷的進展。

鐵調素；轉鐵蛋白；鐵缺乏；鐵過多

對于身體的各種生物學過程來說，鐵是一種不可缺少的金屬元素，包括紅細胞生成、氧化代謝和細胞免疫反應[1]。因為沒有一個被動的鐵排泄機制，鐵很容易聚積，而產(chǎn)生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，過量的鐵會引起器官功能紊亂[2]。過去幾年，對身體鐵代謝分子機制的理解已有顯著改變，通過認識鐵調素(Hepcidin,Hepc)作為鐵代謝的重要調節(jié)激素[3]，在診斷評價鐵有關的疾病時，Hepc將起到重要的作用。本文將主要介紹鐵代謝有關疾病診斷的進展。

1 鐵代謝的動態(tài)平衡

人體自食物中每天吸收1~3mg鐵，以平衡喪失的鐵。調節(jié)食物鐵自十二指腸中的吸收，在鐵動態(tài)平衡中起著關鍵性的作用。食物中的鐵以Fe2+形式在十二指腸上皮細胞中被吸收，透過上皮細胞的基底膜進入循環(huán)[1]。衰老的紅細胞由網(wǎng)狀內皮組織的巨噬細胞清除，它代謝Hb和血紅素釋放鐵進入血液，通過類似的腸上皮細胞、巨噬細胞經(jīng)由膜鐵轉運蛋白(ferroportin)輸出Fe2+，通過負載Fe3+到轉鐵蛋白上[4]。

循環(huán)中的鐵結合到轉鐵蛋白(Transferrin,Tf)上被運輸，它保持鐵以氧化還原惰性狀態(tài)運輸?shù)浇M織。Tf有多種功能：它是血漿中主要負責對鐵分布的運輸?shù)鞍踪|；Tf分子內有兩個結合鐵的位置，它對Fe3+有高度的親和性。Tf結合的鐵進入靶細胞通過受體介導的細胞內吞作用，Tf負載的鐵高親和性地結合到轉鐵蛋白受體(Transferrin receptor,TfR) 1上，這種復合物經(jīng)細胞內吞，引發(fā)Fe3+自Tf釋放，在鐵分離之后，Tf對TfR1的親和性顯著下降，導致此復合物破裂，且分泌apo-Tf進入血液，重新捕獲Fe3+[4]。

全身鐵平衡必須緊密地調節(jié)，以防止鐵缺乏和鐵過量的有害效應。Hepc，一種循環(huán)的鐵調節(jié)激素，由肝臟合成，已經(jīng)顯示出作為全身鐵平衡的一種關鍵性調節(jié)劑。Hepc抑制自腸吸收食物中的鐵及來自巨噬細胞由紅細胞釋放的鐵[5]。Hepc水平的變化，可以調整體內鐵貯存的總量及為紅細胞生成可利用的鐵。

2 鐵調節(jié)激素

Hepc是2000年發(fā)現(xiàn)的一種低分子量的調節(jié)鐵動態(tài)平衡的肽類激素。它在肝臟合成，是一種富含半胱氨酸的抗菌多肽，為機體鐵穩(wěn)態(tài)調控中的一種重要調節(jié)因子。與炎癥性貧血、遺傳性血色沉著病發(fā)病機理密切相關。Hepc通過與鐵結合，抑制細胞內鐵流出，不斷地調節(jié)鐵的攝取，以維持足夠的鐵用于紅細胞生成[6]。Hepc過量，會降低鐵吸收，防止鐵再循環(huán)，導致血鐵過少癥，在炎癥性貧血、慢性腎病及難治性鐵缺乏性貧血中是一個關鍵性的病理作用[3]。Hepc表達降低，可以導致血鐵過多，是遺傳性血色沉著病(Hereditary hemochromatosis, HH)的一個表現(xiàn)，此病的發(fā)現(xiàn)、確定診斷和治療監(jiān)測，臨床實驗室起著關鍵性的作用[7]。

3 鐵缺乏

在鐵缺乏(Iron deficiency,ID)的情況下，血漿中

的Tf增加，但是只有當鐵貯存耗盡及血清鐵濃度＜40~60μg/dL時，它才能正確地反映鐵狀態(tài)，在無效的紅細胞生成之前，它不能診斷ID。理論上講，對鐵有關疾病診斷的金標準是能夠最準確地評估身體鐵貯存的技術。在這方面，骨髓檢查，確定可染鐵的缺乏，仍然是ID診斷的金標準[8]。然而，骨髓檢查是侵襲性的，且價格昂貴，在臨床實踐中的應用受限。幾個血清標志物當前被用來估價個體體內的鐵貯存，包括血清鐵蛋白、鐵、Tf、總鐵結合力(Total iron binding capacity,TIBC)和轉鐵蛋白飽和度(Transferrin Saturation,TS)。

ID及缺鐵性貧血(Iron deficiency anemia,IDA)可能來自于三個不同因素的相互作用：鐵需要量增加、外部供應受限以及鐵喪失增加。在絕對性ID時，身體鐵貯存被耗盡；在功能性ID時(Functional iron deficiency,FID)，雖然鐵貯存充裕，但鐵不能快速調動到骨髓，以充分滿足紅細胞生成的需要。FID一個最重要的臨床環(huán)境是在病人有慢性腎病時(Chronic kidney disease,CKD)，病人需要胃腸外補充鐵，使其對給予的紅細胞生成刺激劑(Erythropoiesis-stimulating agents,ESA)起反應，以糾正貧血；但是，它也可發(fā)生于許多慢性炎性疾病及腹部疾病時，包括胃癌和結直腸癌[9]。

紅細胞分布寬度可能是ID診斷的最早指針及鐵缺乏的紅細胞生成的最早指針，而不是貧血。診斷ID的實驗室檢查還有平均紅細胞Hb濃度、紅細胞鋅原卟啉、低色素性紅細胞百分比、網(wǎng)織紅細胞Hb濃度。然而，這些鐵缺乏的改變，也可見于某些慢性病的貧血病人，因此難以區(qū)別。最佳的診斷方法是測定血清鐵蛋白作為鐵貯存的一個指針，及血清TfR作為組織鐵缺乏的一個指針[10]。鐵缺乏的治療，開始總是用口服鐵劑，因大量的血液喪失、鐵吸收不良或對口服鐵劑不耐受，這個治療方法常常失效，因此可腸外給予右旋糖苷鐵、葡萄糖酸鐵或蔗糖鐵。

4 鐵過多

鐵過多(Iron overload,IO)疾病是典型的隱伏性疾病，它不斷進展，在臨床癥狀發(fā)生之前，有時可出現(xiàn)不可挽回的終末期器官損傷。鐵中毒的后果可以減弱或可以預防[11]。一些IO性疾病十分普遍(即HH和β-地中海貧血)，但是其他型非常罕見，了解這些疾病的病理生理學對疾病的診斷和鑒別診斷是有幫助的。

遺傳性血色沉著病(HH)，在白種人中是最普通的遺傳性疾病之一[12]，在1996年首先報告。最常見的遺傳學缺陷是HFE基因G→A突變，導致HFE蛋白質中酪氨酸替代半胱氨酸(C282Y)。其他共同的HFE基因突變包括H63D和S65C，但是這些突變通常同IO無關。2000年，歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)所推薦的HH個體的分類中，在疾病的以下四個階段檢測C282Y純合子：(1)有遺傳學傾向，但是無其他異常；(2)IO，但是沒有癥狀；(3)IO，有早期癥狀及(4)IO，有器官損害，即肝硬化。EASL也強烈推薦用TS作為一個過篩試驗，用于HFE有關的HH的遺傳學診斷：疑有IO的對象，應首先接受測定空腹TS及血清鐵蛋白，僅在TS增加的個體中進行HFE檢查；來自肝病門診的病人，應當過篩TS及血清鐵蛋白，如果TS增加，則應接受遺傳學HFE檢查。另一方面，EASL建議：HFE檢查C282Y和H63D突變，應在所有用別的方法不能解釋的血清鐵蛋白和TS增加的病人中進行[13]。Moyer等[7]在HH病實驗室評價一文中指出：血清鐵升高、TS及鐵蛋白提示HH時，這些結果也能表明其他型式的肝細胞損傷，如酒精性或病毒性肝炎或其他涉及肝的炎性疾病。在血清鐵、TS和鐵蛋白升高的背景下，在排除鐵過量的繼發(fā)原因之后，HFE基因評價是首選試驗，以證實HH的診斷，然而，有5%~15% HH表型的病人，沒有HFE基因突變。在這些情況下，需要做肝活檢檢查組織鐵，或用新的物理檢查法磁共振成象(MRI)和超導量子干涉裝置估計肝和心肌中的鐵濃度。

5 小結

從當前可利用的資料來看，似乎TS在診斷和治療ID/IDA中的作用有限。另一方面，TS顯然是一個有效的試驗，用于過篩疑有IO和/或肝病的病人，進行HH的遺傳學檢查，不推薦在一般人群中過篩HH[14]。

Hepc，一種新發(fā)現(xiàn)的鐵代謝的重要調節(jié)激素，在診斷和評價鐵有關的疾病時，Hepc不久很可能會起到重要的作用。目前對Hepc的作用及調節(jié)鐵代謝的認識，由于該試驗尚未標準化，目前只用于實驗室研究，欲進入臨床實踐，尚有許多工作要作，有待于大家共同參與。

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Progress of detection on disorder of iron metabolism

WANG Jigui.The Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410011,China

Iron is an essential micronutrient,as it is required for adequate erythropoietic function,oxidative metabolism and cellular immune responses.The aim of this review is to discuss the progress of diagnosis on disorder of iron metabolism.

Hepcidin;Transferrin;Iron deficiency;Iron overload

文獻標識碼:A文章編號:1674-1129(2013)01-0046-03

10.3969/j.issn.1674-1129.2013.01.016

王繼貴，男，1937年生，湘雅二醫(yī)院檢驗科原主任，主任檢驗師，研究方向為臨床生物化學。