丁 劍 （山東省諸城市畜牧局 262200）

影響消除獸藥殘留的因素

丁 劍 （山東省諸城市畜牧局 262200）

休藥期(WDT)指從停止給藥到允許動(dòng)物屠宰或其產(chǎn)品上市的間隔時(shí)間。WDT可理解為從停止給藥到保證所有食用組織中總殘留濃度降至安全濃度以下所需的時(shí)間。顯然可以取靶組織中的殘留物或標(biāo)示殘留物的最高殘留限量(MRLs)制定WDT。需要強(qiáng)調(diào)，WDT一般由生產(chǎn)廠家使用健康成年動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)后獲得，僅針對(duì)某種特定的藥品或劑型、靶動(dòng)物和使用方法（給藥途徑、劑量和療程），上述條件的任何變化均會(huì)影響WDT。另外，由于預(yù)測(cè)WDT的統(tǒng)計(jì)誤差和實(shí)際生產(chǎn)中還存在一些不易控制和預(yù)料的其他復(fù)雜因素，即使嚴(yán)格按照規(guī)定的方法和范圍用藥也可能發(fā)生殘留超標(biāo)。這是用藥過程中WDT最易出現(xiàn)問題或失效的根源。

根據(jù)藥動(dòng)學(xué)、藥物代謝和藥劑學(xué)理論，凡是能影響以下藥理學(xué)參數(shù)的因素均可以使體內(nèi)殘留物的消除速度發(fā)生變化，從而影響殘留物達(dá)到安全濃度的時(shí)間或WDT：生物利用度、生物半衰期、表觀分布容積、血漿蛋白結(jié)合率和組織蓄積?，F(xiàn)將有關(guān)的因素概括如下：

1 劑型與給藥途徑

劑型和給藥途徑能夠影響生物利用度、分布或代謝程度，最終使藥物從體內(nèi)消除時(shí)間發(fā)生變化。目前國(guó)內(nèi)各種藥物的劑型繁多，多數(shù)并未進(jìn)行的WDT研究。

2 劑量

增大用藥劑量能使生物半衰期(t1/2)延長(zhǎng)，可以預(yù)測(cè)WDT的變化。

3 日糧

胃腸道充盈程度和日糧成分影響藥物的吸收。如油脂能促進(jìn)脂溶性藥物的吸收，鈣、鎂等二價(jià)陽(yáng)離子能與一些藥物形成螯合物使吸收降低，如四環(huán)素類藥物、氟喹諾酮類藥物等。蛋白質(zhì)、脂肪和維生素的攝入量會(huì)影響代謝酶的活性。

4 年齡

年齡的影響通常是綜合性的，與WDT相關(guān)的重要機(jī)能變化，如腎和膽管的排泄功能、肝的代謝功能、藥物分布容積和蛋白質(zhì)結(jié)合率。

腎排泄功能隨年齡的發(fā)育程度依動(dòng)物種屬有很大不同，如犢牛在出生次日腎排泄功能發(fā)育已接近成年牛，而羔羊則需1周才能達(dá)到類似的水平。

受年齡因素影響最大的是肝細(xì)胞的細(xì)胞色素P-450酶系的功能，在未成年階段尚未發(fā)育成熟，成年時(shí)達(dá)到高峰，此后逐漸下降。P-450酶系的功能在出生后明顯存在兩個(gè)發(fā)育階段：第一階段在產(chǎn)后4周內(nèi)完成，第二階段的發(fā)育需持續(xù)至10周齡。如氯霉素在1日齡仔豬和犢牛體內(nèi)的t1/2分別為11.7h和6.1h，8周齡時(shí)則為4.4h和0.8h。為避免發(fā)生蓄積中毒和殘留，在幼齡動(dòng)物使用肝代謝程度高的藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，如給嬰兒使用氯霉素可能導(dǎo)致“灰嬰綜合征”。老齡動(dòng)物勢(shì)必存在器官萎縮，血流量下降，特別是腎和肝功能減退，t1/2延長(zhǎng)，但食品動(dòng)物在出欄前這些因素尚不會(huì)產(chǎn)生影響。

5 性別

這種差異是由性激素水平?jīng)Q定的，一般雄性動(dòng)物的藥物代謝功能高于雌性動(dòng)物，幼齡或老齡動(dòng)物的差異不明顯。

6 種屬

不同種屬動(dòng)物的代謝和排泄功能及其發(fā)育階段有很大差異，如保泰松在人、牛、羊、大鼠、豬和兔體內(nèi)的血漿t1/2分別為72、55、19、6、4和3h，當(dāng)改變藥品規(guī)定的用藥對(duì)象時(shí)對(duì)WDT的影響可能非常明顯。

7 個(gè)體差異

如代謝機(jī)能、體重等，健康個(gè)體t1/2的差異一般在2倍以上。

8 妊娠

受性激素的影響，妊娠動(dòng)物的藥物代謝能力下降。

9 疾病

WDT預(yù)測(cè)通常以健康動(dòng)物為基礎(chǔ)。但是，許多疾病影響體內(nèi)藥物的吸收或消除，是WDT或t1/2產(chǎn)生變異的常見原因。如發(fā)熱和炎癥能改變一些抗生素(慶大霉素、土霉素等)的吸收和分布，使t1/2增加。一些疾病能直接使肝、腎功能、藥物分布容積和蛋白質(zhì)結(jié)合容量發(fā)生變化，由此導(dǎo)致t1/2成倍增加的情況很常見。超劑量用藥和疾病因素對(duì)t1/2的影響，顯然即使給藥劑量增加1倍，t1/2僅延長(zhǎng)不足1/4，但疾病因素往往使t1/2延長(zhǎng)2倍以上。

10 合并用藥

合并用藥的影響主要包括抑制或誘導(dǎo)代謝酶的活性與血漿蛋白質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。（1）抑制肝細(xì)胞P－450活性的化合物：一氧化碳、四氯化碳、氯霉素、間羥胺、對(duì)硫磷、馬拉硫磷、奎尼定。（2）誘導(dǎo)肝細(xì)胞P－450活性的化合物：氯丙嗪、DDT、安定、苯乙哌啶、苯妥因、雌二醇、灰黃霉素、苯巴比妥、環(huán)己巴比妥、甲氧氟烷、o，p′-DDD、保泰松、孕激素類、雄激素類、多環(huán)芳烴、多氯聯(lián)苯、二惡英(誘導(dǎo)活性最強(qiáng)的物質(zhì))。（3）注射部位的組織中常滯留大量的藥物，消除緩慢。如肌肉注射磺胺類藥物后30d內(nèi)，有半數(shù)動(dòng)物在注射局部組織中仍可檢出藥物；二氫鏈霉素在注射部位的滯留期達(dá)60d。

綜上所述，影響體內(nèi)藥物安全濃度的因素相當(dāng)復(fù)雜，許多因子在建立WDT時(shí)很難預(yù)測(cè)，使得WDT在具體的使用環(huán)境下難以把握。目前已提出了一些完善措施，如建立影響因子的數(shù)據(jù)庫(kù)和相應(yīng)的WDT預(yù)測(cè)軟件；根據(jù)血漿或尿液中藥物與組織濃度的相關(guān)性對(duì)WDT進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控；使用更完善的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)方法，如群體藥動(dòng)學(xué)。

S59.84

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1007-1733(2013)09-0061-02

2013–05–30）