慢性腎臟病(CKD)在我國的發(fā)生率已達(dá)10.8%，貧血是CKD常見的并發(fā)癥之一，隨著腎功能的減退，貧血的發(fā)生率逐漸增高，重組促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)的應(yīng)用極大改善了CKD患者的貧血狀況。但是臨床在應(yīng)用rHuEPO的過程中，仍存在許多問題。何時(shí)是CKD患者接受EPO治療的最佳時(shí)機(jī)？目標(biāo)血紅蛋白(Hb)的范圍？如何進(jìn)行維持治療以避免Hb波動(dòng)？不同類型rHuEPO(α型和β型)治療的優(yōu)缺點(diǎn)？哪些因素會(huì)影響到EPO的臨床療效？本文就EPO治療的最佳時(shí)機(jī)及保持Hb穩(wěn)態(tài)的重要性，介紹一些個(gè)人觀點(diǎn)和臨床經(jīng)驗(yàn)。

CKD患者何時(shí)適宜接受EPO治療，即EPO治療的最佳時(shí)機(jī)，是一個(gè)經(jīng)久不衰的話題。貧血的定義是成人和>15歲的青少年Hb<130 g/L(男性)或<120 g/L(女性)，且受年齡、性別、區(qū)域等因素的影響。我國人群中貧血的發(fā)生率超過20%，當(dāng)男性患者Hb<120 g/L[紅細(xì)胞比容(Hct)<37%]或女性患者Hb<110 g/L(Hct<33%)時(shí)，需要尋找貧血的原因。

研究EPO的治療時(shí)機(jī)與目標(biāo)Hb密不可分。在過去十多年中，Hb的平均治療目標(biāo)已由<100 g/L改為>120 g/L。1997年，KDOQI將貧血的治療目標(biāo)定為Hb 110～120 g/L(Hct 33%～36%)。但是Hb的升高，并未給患者預(yù)后帶來相應(yīng)的益處，有研究表明，高水平的目標(biāo)Hb(135 g/L)帶來的全因死亡、內(nèi)瘺血栓、難治性高血壓及心梗的發(fā)生率明顯高于低水平的目標(biāo)Hb(115 g/L)，而更低的目標(biāo)Hb (90 g/L)對(duì)終點(diǎn)事件亦有負(fù)面影響。所以，對(duì)CKD貧血患者而言，目標(biāo)Hb既不能過高，也不能太低。因此，2012年，KDIGO指南中將成人非透析CKD患者EPO開始治療的時(shí)機(jī)定為Hb<100 g/L；而透析的CKD 5期患者治療時(shí)機(jī)為Hb<90 g/L；若想提高生存質(zhì)量(QOL)，也可從100 g/L開始治療。在KDIGO指南中，強(qiáng)調(diào)了個(gè)體化治療原則，雖未指明目標(biāo)Hb，但是明確指出Hb維持在115 g/L左右，最高不得>130 g/L。

據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)， CKD患者貧血治療除了需要個(gè)體化管理外，還要尋找貧血的原因。對(duì)中國CKD貧血患者，EPO的初始治療時(shí)機(jī)以Hb<90 g/L為宜，這主要與經(jīng)濟(jì)原因有關(guān)；其次，對(duì)于Hb<100 g/L的患者，首先要去除或改善可逆因素，如缺乏鐵劑、葉酸或維生素，營養(yǎng)不良，感染，藥物相互影響或透析不充分等；最后，要避免片面追求過高的目標(biāo)Hb而帶來的不良反應(yīng)。

Hb波動(dòng)近年來逐漸引起人們的重視。CKD貧血患者經(jīng)過積極治療，大多數(shù)能很快達(dá)到目標(biāo)Hb，但是后續(xù)治療過程中，Hb往往波動(dòng)較大，無論是CKD患者還是透析患者均普遍存在。Hb循環(huán)是指Hb圍繞目標(biāo)值上下波動(dòng)，8周以上Hb變化幅度超過15 g/L。>90%的透析患者存在Hb循環(huán)現(xiàn)象。

Hb波動(dòng)影響攜氧能力，導(dǎo)致組織供氧產(chǎn)生波動(dòng)，最終引起器官功能異常和損傷，同時(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂也是其危害的重要因素。多項(xiàng)研究表明Hb波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致腎功能惡化、心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及住院率增加，最終導(dǎo)致死亡率增加。

Hb波動(dòng)受多種因素影響，除了藥物相關(guān)因素(EPO的劑量和頻次、鐵劑治療)，患者自身因素(年齡、感染、輸血、住院和因心血管事件入院)及臨床實(shí)際操作等因素影響Hb波動(dòng)，導(dǎo)致各中心之間評(píng)估Hb水平有差異。新近引入Hb變異度(Hb-Var)的概念，也就是余額標(biāo)準(zhǔn)差。通過對(duì)34 963例透析的終末期腎病患者Hb變化與死亡風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hb-Var每上升10 g/L，死亡率增加33%，即使校正了Hb的絕對(duì)數(shù)和Hb的變化趨勢(shì)后，Hb-Var與死亡率之間的相關(guān)性仍存在。

因此，無論是透析患者還是非透析患者，都應(yīng)盡量減少Hb波動(dòng)，理想的Hb波動(dòng)范圍應(yīng)該不超過15 g/L，KDIGO推薦Hb的維持目標(biāo)在115～130 g/L；兒童在110～120 g/L。因此，CKD貧血患者在EPO初始治療達(dá)到目標(biāo)Hb后，應(yīng)根據(jù)Hb的水平，個(gè)體化調(diào)整EPO的劑量和頻次，以獲得穩(wěn)定的Hb水平。

除了及時(shí)調(diào)整EPO的劑量和頻次外，還需要糾正其他的可逆因素(如感染、營養(yǎng)因素)；為避免Hb波動(dòng)，長效紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)也是較好的選擇。保持Hb的穩(wěn)定性，定期監(jiān)測(cè)Hb是必不可少的。未透析的CKD患者和腹膜透析患者至少每3月監(jiān)測(cè)一次Hb，而血液透析患者至少每個(gè)月監(jiān)測(cè)一次Hb。事實(shí)上，真正做到上述監(jiān)測(cè)頻次的患者并不多，多數(shù)臨床醫(yī)師對(duì)Hb波動(dòng)的危害性認(rèn)識(shí)不夠，往往只重視治療結(jié)果。因此，我們建議每1～3月監(jiān)測(cè)一次Hb，并及時(shí)調(diào)整EPO的劑量和頻次，使Hb波動(dòng)在110～125 g/L，以獲得長期穩(wěn)定的Hb。

總之，正確合理地使用EPO，使CKD貧血患者獲得對(duì)相對(duì)較低的目標(biāo)Hb及波動(dòng)范圍較小的Hb，不僅能保持穩(wěn)態(tài)的Hb，獲得最佳的臨床療效，且有利于患者遠(yuǎn)期的存活率，降低全因死亡率。