彭發(fā)全 黃傳生 詹名花

惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤(malignant peripheral nerve sheath tumor，MPNST)是1種具有神經(jīng)分化潛能的軟組織惡性腫瘤，約占所有軟組織肉瘤的5%～10%［1］。過(guò)去也稱惡性神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)源性肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤等，直到1994年WHO軟組織分類才采用了惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤的命名。MPNST是1種臨床上較少見(jiàn)的軟組織惡性腫瘤，由于其形態(tài)多樣，組織學(xué)上易與其它軟組織惡性腫瘤混淆，須結(jié)合HE光鏡和免疫組化檢測(cè)結(jié)果才能做出正確診斷。本文對(duì)我院2006～2011年收治的22例惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤進(jìn)行檢測(cè)結(jié)果分析，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其組織起源、鑒別診斷及治療預(yù)后進(jìn)行討論。

1 資料與方法

我院2006年～2011年收治MPNST病例22例，其中男性12例，女性10例，男女比例無(wú)明顯差異。年齡8～77歲，平均年齡53歲，好發(fā)年齡48～68歲。發(fā)生部位依次為四肢(8例)、軀干(5例)、后腹膜(4例)、胸腹壁(3例)、腹股溝(1例)、椎管(1例)。該病最常見(jiàn)表現(xiàn)是腫塊，或伴有自覺(jué)癥狀;其次為疼痛、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能障礙、壓迫癥狀。影像學(xué)檢查結(jié)果提示軟組織腫塊，境界稍清，與周圍組織分界清楚。本文中有1例腹膜后腫塊2年內(nèi)復(fù)發(fā)4次，且為多發(fā)性腫塊，原病理診斷為神經(jīng)纖維瘤Ⅰ型。

所有標(biāo)本均用10%中性福爾馬林液固定，石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，免疫組化采用Envision兩步法，所用抗體包括Vim、S-100、PGP9.5、CD34、CD117、SMA、EMA、Des、HMB45 及Ki-67，抗體均購(gòu)自北京中山生物技術(shù)有限公司。

3.3.3 大便潛血試驗(yàn)及蟲(chóng)卵檢查 重度感染者大便潛血可呈陽(yáng)性[11]，部分患者大便可查到蟲(chóng)卵。多項(xiàng)研究證實(shí)鉤蟲(chóng)性十二指腸炎綜合征可致消化道出血[12]，以黑便、貧血、腹脹、腹痛等為主要表現(xiàn)，臨床上表現(xiàn)無(wú)特異性，難以與消化系潰瘍出血、食管胃底靜脈曲張破裂出血、腫瘤出血等相鑒別[13]。本組病例大便常規(guī)找到蟲(chóng)卵共0例，大便飽和鹽水漂浮法找到蟲(chóng)卵共2例，大便蟲(chóng)卵檢查陽(yáng)性率極低。糞便鹽水漂浮集卵法檢查鉤蟲(chóng)卵陽(yáng)性率較低，采用改良加藤厚涂片法( Kato-Katz 法) 檢查可提高檢出陽(yáng)性率[14]。

2 結(jié)果

2.1 巨檢

腫瘤直徑大小為2～15 cm，大多為5～10 cm。14例為孤立單發(fā)結(jié)節(jié)，8例為多發(fā)結(jié)節(jié)，最多為6枚結(jié)節(jié)，直徑大小為2～8 cm。腫塊呈結(jié)節(jié)狀，無(wú)包膜，境界清楚，部分有假包膜，切面呈灰白、灰紅色，魚(yú)肉狀，質(zhì)軟，部分呈黏液樣改變，其中1例胸壁部分呈透明狀，質(zhì)脆。

2.2 鏡檢

腫瘤細(xì)胞呈波浪狀，核細(xì)長(zhǎng)，彎曲，柵欄狀及車輻狀排列以及異源性成份分化均提示腫瘤細(xì)胞起源于雪旺細(xì)胞。Weller 1977分類為3種:①惡性神經(jīng)瘤，由神經(jīng)鞘細(xì)胞發(fā)生;②惡性神經(jīng)纖維瘤，由神經(jīng)鞘、神經(jīng)纖維和神經(jīng)束衣、內(nèi)衣發(fā)生;③神經(jīng)鞘纖維肉瘤，由神經(jīng)內(nèi)衣母細(xì)胞或神經(jīng)束衣發(fā)生。臨床上表現(xiàn)有3種發(fā)生形式，近一半病例系散發(fā)性原發(fā)于大神經(jīng)干，另一半病例系繼發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病1型惡變，再有極少數(shù)病例系發(fā)生在其它腫瘤放射治療后或神經(jīng)鞘瘤、節(jié)細(xì)胞神經(jīng)瘤的惡變［3］。但也有與這種“起源學(xué)說(shuō)”相反的證據(jù):①僅僅少數(shù)腫瘤出現(xiàn)雪旺細(xì)胞分化的形態(tài)學(xué)特征，或需多切片才能找到局灶性分化區(qū)域，大多數(shù)腫瘤有明顯的魚(yú)骨刺樣排列，類似于纖維肉瘤，因此有人稱之為神經(jīng)纖維肉瘤;②許多MPNST超微結(jié)構(gòu)下沒(méi)有特征，在神經(jīng)鞘瘤及神經(jīng)纖維瘤免疫組化中通常陽(yáng)性的標(biāo)記物S-100在MPNST中約40%～50%卻為陰性;③MPNST與神經(jīng)鞘瘤的關(guān)系不似與神經(jīng)纖維瘤那樣密切，神經(jīng)鞘瘤惡變是罕見(jiàn)的。研究表明，MPNST是由纖維母細(xì)胞、EMA陽(yáng)性的束膜細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、CD34陽(yáng)性的樹(shù)突狀細(xì)胞、原始神經(jīng)上皮細(xì)胞等構(gòu)成的1種異質(zhì)性的腫瘤。目前已證明原始的神經(jīng)脊細(xì)胞具有多向分化潛能，除可向神經(jīng)鞘細(xì)胞分化外，還可向間葉和上皮成份分化，因此認(rèn)為MPNST中多種分化成份均來(lái)源于原始神經(jīng)脊細(xì)胞［4～9］。本文中有1例由神經(jīng)纖維瘤?、裥蛺鹤兌鴣?lái)，1例可見(jiàn)黑色素分化，1例可見(jiàn)高分化軟骨肉瘤分化，足見(jiàn)該腫瘤組織起源于多向分化潛能的原始神經(jīng)脊細(xì)胞。

有下述形態(tài)有助于MPNST的診斷:①富含細(xì)胞區(qū)和稀疏細(xì)胞區(qū)交錯(cuò)分布;②梭形細(xì)胞S型彎曲，排列成柵欄狀或漩渦狀，有形成觸覺(jué)小體樣結(jié)構(gòu)(Wagner-Meissner)的傾向;③細(xì)胞核呈波浪狀或逗點(diǎn)狀，常在細(xì)胞稀疏區(qū)見(jiàn)到;④出現(xiàn)地圖樣壞死，壞死邊緣瘤細(xì)胞呈柵欄狀排列;⑤顯著的厚壁血管，血管周圍有肥碩的細(xì)胞聚集，或瘤細(xì)胞在血管內(nèi)皮下區(qū)域增生并疝入管腔;⑥存在異源性成份，特別是橫紋肌肉瘤。但由于MPNST組織形態(tài)學(xué)復(fù)雜多樣，臨床病理診斷中較難與其它軟組織肉瘤鑒別，主要與以下腫瘤鑒別。

2.3 免疫組化結(jié)果

MPNST組織學(xué)形態(tài)多樣，大多數(shù)腫瘤很像纖維肉瘤，分為纖維細(xì)胞為主型、上皮樣細(xì)胞為主型及混合型。纖維細(xì)胞呈長(zhǎng)梭形，胞質(zhì)豐富，界欠清，核呈波浪狀，彎曲狀，逗點(diǎn)狀或不對(duì)稱卵圓形，核染色質(zhì)均勻或致密，核深染，核仁不顯，核分裂像易見(jiàn)。瘤細(xì)胞常排列成長(zhǎng)彎曲束狀，交織束狀或鯡骨樣，常見(jiàn)致密細(xì)胞束狀區(qū)和細(xì)胞稀少區(qū)間插排列構(gòu)成大理石花紋構(gòu)象，有時(shí)可見(jiàn)呈結(jié)節(jié)狀、叢狀、卷曲狀、漩渦狀、柵欄狀、車輻狀、血管外皮瘤樣構(gòu)象，亦可見(jiàn)圓形或短梭形瘤細(xì)胞呈無(wú)序排列。上皮樣瘤細(xì)胞較大，呈圓形或多邊形，胞質(zhì)嗜酸性或嗜雙色性，核大，泡狀核，核仁明顯，核分裂像多少不一，瘤細(xì)胞排列成密集片狀或短條索狀，多結(jié)節(jié)狀或巢狀，周圍可見(jiàn)纖維組織包繞，間有黏液樣基質(zhì)。有時(shí)可見(jiàn)呈印戒細(xì)胞樣，透明細(xì)胞，多形性上皮樣細(xì)胞，橫紋肌樣細(xì)胞及梭形的瘤細(xì)胞［3］。瘤細(xì)胞間的血管多為厚壁血管，管壁常玻璃樣變性，瘤組織常侵犯神經(jīng)束，并可沿神經(jīng)間隙呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，間質(zhì)常黏液樣變性。分化較好的富含細(xì)胞區(qū)域類似纖維肉瘤，部分細(xì)胞顯示神經(jīng)鞘細(xì)胞的分化;分化差的腫瘤細(xì)胞異型性十分顯著，常出現(xiàn)體積碩大的細(xì)胞，單核或多核瘤巨細(xì)胞，核分裂像易見(jiàn)，形態(tài)與惡性纖維組織細(xì)胞瘤、多形性脂肪肉瘤難區(qū)別。此外，下面一些特點(diǎn)雖無(wú)特異性但在MPNST的診斷上具有一定幫助作用:如見(jiàn)透明帶和結(jié)節(jié)，橫切面像巨大菊形團(tuán);瘤細(xì)胞在血管內(nèi)皮下增生，似瘤細(xì)胞疝入血管腔圖像;瘤細(xì)胞在神經(jīng)周和神經(jīng)內(nèi)廣泛擴(kuò)散;出現(xiàn)其它肉瘤少見(jiàn)的間葉或上皮分化異源性成分，如橫紋肌母細(xì)胞或橫紋肌肉瘤，軟骨、骨、血管、脂肪及其所形成的肉瘤，或良性和惡性腺體等，少數(shù)瘤細(xì)胞內(nèi)外亦可見(jiàn)局灶性色素沉著［12，13］。本文14例以纖維細(xì)胞為主型，3例為上皮樣細(xì)胞為主型，另5例見(jiàn)纖維細(xì)胞為主型中混雜有上皮樣細(xì)胞分化，1例伴有黑色素分化，1例伴有異源性成份(軟骨肉瘤)分化。

3 討論

MPNST是1種臨床上較少見(jiàn)的軟組織惡性腫瘤，占全身軟組織惡性腫瘤的6.3%［2］。文獻(xiàn)中MPNST名稱較多，如惡性神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維肉瘤、神經(jīng)源性肉瘤等，由于其形態(tài)異質(zhì)性大，結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，缺乏特征性的組織學(xué)圖像，與其它軟組織肉瘤鑒別困難，是較難診斷的軟組織腫瘤之一。

MPNST發(fā)病年齡范圍較廣(6～81歲)，主要發(fā)生在成人，高峰年齡為50～59歲，平均38.6歲，20歲以下占10%，繼發(fā)于神經(jīng)纖維瘤病者年齡較早，男女比例無(wú)明顯差異。臨床表現(xiàn)為腫塊及伴發(fā)的臨床癥狀如疼痛、壓迫癥狀、運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能障礙等，癥狀持續(xù)時(shí)間為2周至20年，平均3.2年［10］。腫瘤主要發(fā)生于四肢、軀干、腹膜后［11］，也見(jiàn)于其它部位如胸腹壁、頰部、上顎、顱底、盆腔、腹股溝、椎管、縱隔等。腫瘤有3種類型:一是術(shù)中見(jiàn)腫瘤與神經(jīng)相連;二是神經(jīng)纖維瘤惡變或Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病惡變;三是缺乏與神經(jīng)相連依據(jù)或非神經(jīng)纖維惡變。多數(shù)病例侵犯深部組織，少數(shù)侵犯皮膚，根據(jù)病變侵犯組織的深淺分為淺表型及深在型。淺表型腫瘤位于真皮或皮下，深在型發(fā)生于神經(jīng)干如坐骨神經(jīng)、股神經(jīng)、橈神經(jīng)、中間神經(jīng)及脛腓神經(jīng)等。大體上，淺表型多為單一結(jié)節(jié)狀腫物，體積較小，常有不完整包膜，與周圍組織境界清楚，深在型常為多結(jié)節(jié)狀或分葉狀腫物，體積較大。腫瘤切面呈灰白、灰紅色，可有囊性變、黏液變性。本文中12例發(fā)生在四肢及軀干等皮下組織，8例均發(fā)生在后腹膜、盆腔等深部組織，其中1例后腹膜2年內(nèi)復(fù)發(fā)4次，由Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病惡變。1例發(fā)生在椎管內(nèi)，切面呈暗紫色，含有大量黑色素，另1例發(fā)生在胸壁伴軟骨肉瘤分化，切面呈灰白色，結(jié)節(jié)狀，部分透明，質(zhì)脆。

綜上所述，數(shù)形結(jié)合思想是數(shù)學(xué)研究與學(xué)習(xí)中的重要數(shù)學(xué)思想，對(duì)于解答問(wèn)題、記憶數(shù)學(xué)知識(shí)發(fā)揮著關(guān)鍵作用，希望通過(guò)本文的闡述可以使得初中數(shù)學(xué)教育工作者深刻認(rèn)識(shí)到數(shù)形結(jié)合思想的重要意義，在教學(xué)實(shí)踐中充分、全面、系統(tǒng)地滲透數(shù)形結(jié)合思想。

3.1 組織起源

腫瘤組織學(xué)表現(xiàn)為梭形細(xì)胞肉瘤，或有上皮樣細(xì)胞分化。細(xì)胞豐富，呈長(zhǎng)梭形或短梭形;胞質(zhì)嗜酸性，分界欠清;核呈短梭形，深染，未見(jiàn)明顯核仁，核分裂像易見(jiàn);部分病例細(xì)胞呈上皮樣;胞質(zhì)豐富，分界欠清;核呈卵圓形，染色質(zhì)為粗顆粒狀，可見(jiàn)大而明顯的核仁。間質(zhì)血管豐富并輕度擴(kuò)張，腫瘤圍繞血管形成結(jié)節(jié)狀，呈器官樣排列或血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)。3例腫瘤細(xì)胞以上皮樣細(xì)胞為主，胞質(zhì)淡粉染，部分呈透明狀，核染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀或空泡狀，可見(jiàn)大而明顯的核仁。腫瘤細(xì)胞被膠原纖維分隔成大小不等的結(jié)節(jié)，或圍繞血管排列。1例可見(jiàn)瘤巨細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)為多形性，易與惡性纖維組織細(xì)胞瘤混淆。1例腫瘤呈明顯侵襲性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)周圍脂肪，間質(zhì)膠原化明顯;細(xì)胞擠壓變形，以梭形細(xì)胞為主，分界欠清;核染色質(zhì)呈空泡狀。1例以梭形細(xì)胞為主，間質(zhì)中可見(jiàn)大量黑色素沉著;病理診斷:色素型惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤。另有1例腫瘤細(xì)胞以梭形細(xì)胞為主，混有少量上皮樣細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞把大小不等的軟骨島分隔成結(jié)節(jié)狀，軟骨細(xì)胞呈高分化軟骨肉瘤樣改變，病理診斷:惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤伴軟骨肉瘤分化。

3.2 臨床特征

為提高小麥的產(chǎn)量，播種前需對(duì)田間土壤進(jìn)行處理。一方面，可以提高土壤的肥力，為小麥的生長(zhǎng)做準(zhǔn)備；另一方面，可以有效去除田間雜草，促進(jìn)小麥對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收。

3.3 組織學(xué)特征

所有病例Vim呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，陽(yáng)性率為100%;18例S-100陽(yáng)性，3例局灶性陽(yáng)性，陽(yáng)性率約80%;10例PGP 9.5陽(yáng)性;伴軟骨肉瘤分化病例軟骨島S-100陽(yáng)性。色素型惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤 HMB45陽(yáng)性，Ki-67陽(yáng)性率為 5%～40%，其余 CD34、CD117、SMA 、EMA、Des均陰性。

3.4 鑒別診斷

非指定端口通常處于邏輯阻塞狀態(tài)，可以接收BPDU，但是不負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)發(fā)任何數(shù)據(jù)幀.在啟用STP協(xié)議的二層環(huán)路中，除根端口及指定端口外的其它端口都屬于非指定端口.

纖維細(xì)胞為主與纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、單向性滑膜肉瘤、間質(zhì)瘤鑒別。纖維肉瘤形態(tài)單一，細(xì)胞核兩端稍尖多呈鯡骨樣排列，具有更為豐富的膠原，間質(zhì)無(wú)黏液變性，S-100陰性;平滑肌肉瘤多位于平滑肌器官和組織中，核兩端鈍圓，雪茄樣，核周有空泡，SMA、Des陽(yáng)性;滑膜肉瘤多分布在關(guān)節(jié)附近，具有雙向分化特點(diǎn)，細(xì)胞束間常有間隙，常有致密透明變性區(qū)和鈣化，局灶性呈腺性上皮分化，Vim、CK陽(yáng)性;間質(zhì)瘤常發(fā)生在胃腸臟器及腹腔，細(xì)胞形態(tài)及排列結(jié)構(gòu)多樣，易與MPNST混肴，免疫組化CD117陽(yáng)性、CD34陽(yáng)性、S-100陰性，鑒別主要依據(jù)腫瘤發(fā)生部位及免疫組化結(jié)果。

上皮樣細(xì)胞為主與惡性黑色素瘤、上皮樣肉瘤、透明細(xì)胞肉瘤、原發(fā)或轉(zhuǎn)移性分化差的癌鑒別。惡性黑色素瘤主要與淺表型MPNST鑒別，前者位置更表淺，常發(fā)生在皮下，細(xì)胞呈上皮樣排列成巢狀，周圍有纖維組織間隔，細(xì)胞核大深染，有大而明顯的核仁，HMB45、S-100陽(yáng)性;上皮樣肉瘤呈結(jié)節(jié)狀分布，形成“肉芽腫樣”結(jié)構(gòu)，中央為腫瘤性壞死，壞死灶周圍上皮樣瘤細(xì)胞呈柵欄狀排列，外面為纖維結(jié)締組織;透明細(xì)胞肉瘤被纖細(xì)的纖維分隔成巢，細(xì)胞一致，胞質(zhì)呈透明或嗜酸性，核居中，圓形或卵圓形，核仁明顯，免疫組化HMB45、S-100陽(yáng)性;乳腺、涎腺和汗腺發(fā)生的癌均可出現(xiàn)S-100陽(yáng)性，細(xì)胞異型非常顯著，網(wǎng)狀纖維染色瘤細(xì)胞內(nèi)不出現(xiàn)嗜銀纖維，還表達(dá)CK、EMA。伴軟骨肉瘤分化的與骨外黏液樣軟骨肉瘤鑒別。后者多呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，鏡見(jiàn)形態(tài)一致的小細(xì)胞形成條索或細(xì)胞帶狀，分布在大量的黏液樣基質(zhì)中，胞質(zhì)可呈空泡狀，并形成軟骨母細(xì)胞樣陷窩。另見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈梭形伴輕度多形性，可見(jiàn)局灶性富于細(xì)胞區(qū)，核分裂像少見(jiàn)，免疫組化S-100、CD99陽(yáng)性。

伴橫紋肌分化的與腎外橫紋肌樣瘤鑒別。后者好發(fā)于10歲以下兒童，無(wú)結(jié)節(jié)狀，瘤細(xì)胞上皮樣，胞質(zhì)豐富，核位于中央或偏位，免疫組化表達(dá)Vim、CK、EMA，S-100陰性。

3.5 治療及預(yù)后

MPNST是1種侵襲性腫瘤，局部復(fù)發(fā)率高，是所有軟組織肉瘤里復(fù)發(fā)率最高的腫瘤，約半數(shù)病例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，常轉(zhuǎn)移到肺及淋巴結(jié)，預(yù)后較差。外科手術(shù)切除腫瘤是其主要的治療手段，術(shù)后足量正規(guī)放療是減少手術(shù)次數(shù)及復(fù)發(fā)的重要手段，對(duì)化療不敏感。無(wú)法切除的腫瘤一般存活3～5年，如果腫瘤沒(méi)有被完整切除，從出現(xiàn)癥狀到死亡只有(23.8±15.7)個(gè)月。手術(shù)切除范圍，切緣有無(wú)腫瘤殘留，腫瘤位于軟組織表面抑或深部及膚體的邊端或遠(yuǎn)端也與患者的預(yù)后有關(guān)［14］。國(guó)內(nèi)報(bào)道術(shù)后5年生存率小于25%，國(guó)外報(bào)道術(shù)后5年生存率在16%～52%，在合并有神經(jīng)纖維瘤病1型者預(yù)后更差僅10%，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的46例中16例死于腫瘤，6例發(fā)生轉(zhuǎn)移，其余24例存活［15］，李懿堂等［16］報(bào)道的12例，9例局部切除后復(fù)發(fā)1～5次，3例術(shù)后7個(gè)月至4年死于肺轉(zhuǎn)移。胡維維等［10］報(bào)道的有5例復(fù)發(fā)，2例1～1.5年后因肺部轉(zhuǎn)移死亡。本組病例中，3例0.5～2年內(nèi)復(fù)發(fā)1～2次，1例2年內(nèi)復(fù)發(fā)4次，仍在隨訪中，1例術(shù)后2年死于肺部轉(zhuǎn)移。

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