馮 玲

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科 天津 301700)

慢性心力衰竭(CHF)是復(fù)雜的臨床綜合征，對(duì)其病理生理機(jī)制的研究和臨床已明確心衰發(fā)生、發(fā)展的分子基礎(chǔ)是心肌重構(gòu)，而神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑治療可延緩或逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)。循證醫(yī)學(xué)已證明ACEI/ARB和β-blockers等抑制神經(jīng)內(nèi)分泌藥物可減少病死率。為了更有效地治療心力衰竭，逆轉(zhuǎn)心臟重塑，人們?cè)诓粩嗵剿餍滦退幬铩，F(xiàn)就近年來CHF的藥物治療情況作一概述。

1 鈣增敏劑

主要代表藥物為左西孟旦。與其他正性肌力藥不同，左西孟旦的直接作用不依賴與β腎上腺素能受體的相互作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，高血壓所致心力衰竭的大鼠模型長期應(yīng)用左西孟旦能夠抑制心肌重塑和心肌細(xì)胞凋亡［1］。應(yīng)用正性肌力藥物的急性心力衰竭患者生存(SURVlE)研究［2］和 BELIEF研究［3］證實(shí)了急性心力衰竭患者短期應(yīng)用左西孟旦能夠改善血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)和臨床癥狀，與多巴酚丁胺比較，左西孟旦可能更適用于缺血性心臟病或正在應(yīng)用β受體阻滯劑的心力衰竭患者，但長期應(yīng)用未能改善患者病死率。

RUSSLAN［4］試驗(yàn)對(duì)左西孟旦治療急性心肌梗死后失代償性心力衰竭的安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，其治療心力衰竭效果好，且不良反應(yīng)小，主要為低血壓、心動(dòng)過速、血紅蛋白減少和低鉀血癥。Silva-Cardoso等［5］評(píng)價(jià)了左西孟旦靜脈給藥對(duì)急性心力衰竭患者的有效性及安全性。結(jié)果顯示，給左西孟旦后1d和5d有效率分別為80.6%和79.7%，用藥后6個(gè)月內(nèi)因心力衰竭住院Et數(shù)較用藥前顯著下降(P＜0.01)。

2 腎素抑制劑

阿利吉侖是到目前為止唯一進(jìn)入Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)的腎素抑制劑［6］，臨床試驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)有較好的擴(kuò)血管和抑制鈉水潴留的作用，與纈沙坦合用作用進(jìn)一步增強(qiáng)，在心力衰竭患者取得了較好的治療效果，不良反應(yīng)與ARB單一治療組及安慰劑組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［7］。2007年公布的阿利吉侖治療心力衰竭患者療效(ALOFT)研究結(jié)果顯示阿利吉侖組的血漿腎素活性下降，與安慰劑組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)［8］?？诜⒗獊瞿芊窀纳菩牧λソ呋颊叩拈L期預(yù)后還需要有進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3 Istaroxime

Istaroxime是一種對(duì)心肌細(xì)胞同時(shí)具有正性收縮和正性舒張作用的新型藥物。HORIZON.HF的研究Ⅲ結(jié)果顯示，Istaroxime能增強(qiáng)心肌收縮，增強(qiáng)泵血功能，不降低患者血壓，不加快心率，該研究入選120例急性心衰患者，病情基本穩(wěn)定的情況下隨機(jī)給予6h的安慰劑和Istaroxime，結(jié)果顯示Istaroxime的療效與劑量相關(guān)，最大劑量組不僅能降低PCWP，還能降低左心室舒張末期容積，且不降低血壓。Istaroxime的臨床研究剛剛起步，期待著有大規(guī)模、隨機(jī)、對(duì)照的臨床試驗(yàn)為Istaroxime治療心衰提供堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)［9］。

4 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素(ET)-1為縮血管肽類，是心衰時(shí)被激活的神經(jīng)內(nèi)分泌因子之一。CHF患者血ET-1水平與心衰癥狀和血流動(dòng)力學(xué)惡化程度呈正相關(guān)，為患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。當(dāng)前用于臨床的ET-1受體拮抗劑有波生坦(bosentan)和達(dá)洛生坦(darusentan)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)顯示兩者的療效相似，都能改善心衰動(dòng)物的血流動(dòng)力學(xué)，防止左室擴(kuò)張和肥厚，增加鈉排泄，甚至可改善生存率。但在ENABLE研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量波生坦與安慰組相比，未能有效降低心力衰竭患者的病死率和住院率，且治療早期有加重心力衰竭的傾向，可能與早期的水鈉潴留有關(guān)［10］。

5 新型利尿劑研究進(jìn)展

利鈉肽(natriuretic peptide，NP)系統(tǒng)由數(shù)種NP組成，其中最重要的是心房利鈉肽(ANP)和腦利鈉肽(BNP)。具有利鈉、利尿、擴(kuò)張血管和減輕前負(fù)荷作用，還可抑制腎素分泌，減少血管緊張素Ⅱ(AnglI)和醛固酮釋放，降低交感神經(jīng)活性，CHF患者血漿NP水平比正常明顯增高，但實(shí)際上仍呈相對(duì)缺乏。奈西立肽(nesiritide)是基因重組BNP(rhBNP)，具有與BNP相似的氨基酸序列和空間結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)與BNP相同。奈西立肽長期用于慢性心力衰竭，患者安全性與耐受性較好，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，BNP治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長［11］。

精氨酸加壓素(AVP)受體拮抗劑，也稱抗利尿激素(ADH)［12，13］，是一類新型利尿劑，由腦垂體后葉分泌，主要作用為維持血漿滲透壓，通過腎臟排泄游離水進(jìn)行調(diào)控。目前有非選擇性的血管加壓素受體拮抗劑Conivaptan和選擇性阻斷V2受體Tolvaptan，研究表明:Tolvaptan可增加游離水排泄和血漿滲透壓，升高低鈉血癥的血鈉水平，減輕淤血癥狀，Conivaptan可降低肺毛細(xì)血管楔壓和右房壓，心率和血壓無明顯改變。特別適用于心衰合并低鈉血癥的患者。但AVP受體拮抗劑的長期療效、安全性及與其他利尿劑合用的療效有待進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

6 他汀類藥藥物(statins)

調(diào)脂藥除了可以降低血脂，減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率與病死率外，還對(duì)心血管有多重效應(yīng)，主要生物學(xué)效應(yīng)有:抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生;改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加NO合成;抗氧化作用;抑制 nglI介導(dǎo)的心肌肥厚與纖維化［14］。4S試驗(yàn)及ELITE.II研究早期等早期回顧性分析表明，他汀類藥物對(duì)心衰有益，接受他汀類藥物治療的心衰患者，其病死率均顯著降低［15］。然而最近公布的兩個(gè)關(guān)于瑞舒伐他汀前瞻性研究開始讓人們質(zhì)疑他汀類藥物對(duì)心衰的療效。

CORONA 研究［16］(GISSI-HF)研究［17］提示提示瑞舒伐他汀可減少慢性缺血性心力衰竭患者因心血管事件而住院的次數(shù)，但未能降低病死率。

7 腺苷受體拮抗劑

腺苷A1受體激動(dòng)劑能夠增強(qiáng)慢性充血性心力衰竭及腎功能受損患者腎血管的緊張性，而拮抗劑能降低腎入球小動(dòng)脈壓力，增加水、鈉的排泄。KW3902是特異性腺苷A1受體拮抗劑，2007年ACC年會(huì)上發(fā)布了兩項(xiàng)有關(guān)KW3902的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究，Givertz等［18］的研究結(jié)果提示，該藥對(duì)急性失代償性心力衰竭伴有水腫和腎功能受損者及利尿劑抵抗者均有較好的利尿作用;Dittrich等［19］的研究結(jié)果亦表明，慢性充血性心力衰竭伴有腎功能受損患者在靜脈注射呋塞米的基礎(chǔ)上加用KW3902能使腎小球?yàn)V過率增加32%，腎血流量增加48%，與安慰劑組(不加用KW3902)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，KW3902具有減少60d病死率和心腎原因所致再住院率的趨勢(shì)［20］。

目前心衰仍是世界性的難題。神經(jīng)-體液因素的過度激活而引起的心室重塑是心衰發(fā)生發(fā)展的基本病理生理過程。ACEI、B受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的應(yīng)用使心衰的臨床預(yù)后得到了一定的改善，但病死率和致殘率仍然很高。因此人們一直在努力研究新的治療措施以期更大限度的改善心衰的預(yù)后。新型藥物開發(fā)為CHF的臨床治療帶來了新的希望，但這些新型藥物的長期療效及其對(duì)于患者長期預(yù)后的影響還期待進(jìn)一步深入研究。

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