唐 翊

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，湖南長(zhǎng)沙410008)

患兒男，10歲，2012年6月12日騎自行車摔跤后感右側(cè)下肢疼痛，腫脹不適，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行右下肢X線檢查結(jié)果無明顯異常，未予重視，10 d后患兒因右側(cè)下肢疼痛加重并發(fā)熱(40．2℃)于湘雅醫(yī)院就診，血常規(guī)示 WBC 20×109/L，NE%85．5%，ESR 95 mm/h，CRP 79．5 mg/L，PCT 5．33 μg/L，MRI檢查診斷為右側(cè)股骨骨髓炎并膿腫形成，結(jié)合病情及相關(guān)檢查，患兒出現(xiàn)感染中毒癥狀，不排除敗血癥可能，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療?？紤]患兒血源性骨髓炎發(fā)病后未及時(shí)就診且未行規(guī)范抗感染治療，并發(fā)敗血癥可能，6月23日入院后給予克林霉素抗感染，并完善血培養(yǎng)，2 d后血培養(yǎng)結(jié)果為金黃色葡萄球菌(MRSA)，更改抗生素為萬古霉素。6月24日行右下肢切開排膿，右股骨鉆孔減壓或開窗引流病灶清除、持續(xù)灌洗引流術(shù)，石膏外固定術(shù)，取分泌物培養(yǎng)，6月27日分泌物培養(yǎng)結(jié)果仍為MRSA。6月29日復(fù)查血常規(guī) WBC 11．8 ×109/L，NE%75．1%，較前明顯下降說明抗感染治療有效，但血生化檢查ALT 96 IU/L，AST 122．8 IU/L 較前升高，為此，臨床藥師開始對(duì)該患兒進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，參與臨床會(huì)診。①第1次干預(yù)?；純篗RSA感染所致化膿性骨髓炎、敗血癥，予萬古霉素抗感染治療5 d，體溫下降，血WBC較前明顯下降，抗感染治療有效，但患兒ALT、AST進(jìn)行升高，6月30日臨床藥學(xué)會(huì)診是否藥物所致:萬古霉素主要毒副作用為耳、腎損害，偶有報(bào)道可致肝損害［1］，MRSA患兒，病情危重，建議繼續(xù)萬古霉素抗感染，加用還原型谷胱甘肽注射液護(hù)肝治療，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝腎功能，如繼續(xù)升高，再考慮調(diào)整抗生素?；純豪^續(xù)使用萬古霉素期間，肝酶未再繼續(xù)升高。②第2次干預(yù)。萬古霉素治療20 d后結(jié)合臨床表現(xiàn)改用氟氯西林(0．5 g，1次/8 h)抗感染，后因多次細(xì)菌分泌物培養(yǎng)(7月18日、7月21日)均為銅綠假單胞菌，結(jié)合藥敏結(jié)果選用在骨組織具有有效濃度的氨曲南抗感染。期間復(fù)查右股骨X線片:局部骨吸收明顯，有炎性骨痂生長(zhǎng)，無明顯病理性骨折;C反應(yīng)蛋白明顯下降(10．5 mg/L)。予氨曲南抗感染25 d后，復(fù)查細(xì)菌分泌物培養(yǎng)(8月15日、8月20日)仍為銅綠假單胞菌，藥敏結(jié)果提示對(duì)氨曲南中敏，8月17日培養(yǎng)結(jié)果為鮑曼不動(dòng)桿菌，泛耐藥菌。8月25日臨床藥學(xué)第2次會(huì)診:根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)原則，多次復(fù)查后僅1次為鮑曼不動(dòng)桿菌，不排除污染可能;同時(shí)分泌物為淺綠色，符合銅綠假單胞菌的生物學(xué)特性，建議根據(jù)藥敏結(jié)果選用頭孢吡肟(1 g，1次/8 h)。③第3次干預(yù)?；純菏褂妙^孢吡肟期間，多次復(fù)查血常規(guī)示血WBC下降(9月10日 WBC 3．5 ×109/L，NE%45．8%，9 月11日 WBC 2．8 ×109/L，NE%33．6%)，C 反應(yīng)蛋白3．9 mg/L，同時(shí)右側(cè)下肢敷料滲濕，傷口引流液呈淺綠色膿性分泌物，9月10日分泌物培養(yǎng)仍為銅綠假單胞菌，泛耐藥菌。9月13日臨床藥學(xué)會(huì)診:患兒血WBC進(jìn)行性下降，不排除藥物所致可能，建議停頭孢吡肟;同時(shí)骨髓炎感染未控制，建議改用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合磷霉素抗感染;患兒情緒低落，進(jìn)食欠佳，建議加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持。停用頭孢吡肟4 d后復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC恢復(fù)正常，考慮藥物性骨髓抑制可能性大。④第4次干預(yù)?；純河桀^孢哌酮舒巴坦+磷霉素抗感染后，傷口引流液漸少，10月1日復(fù)查相關(guān)檢查如C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均無明顯異常，遂于10月5日停用全身抗感染藥物。10月20日患兒突感右下肢遠(yuǎn)端腫脹，有畸形骨杈感，考慮病理性骨折，立即右股骨X線片:右股骨遠(yuǎn)端病理性骨折，予石膏擴(kuò)大后檢查見竇道形成，清創(chuàng)擴(kuò)創(chuàng)后見大量膿性分泌物滲出。10月23日臨床藥學(xué)第4次會(huì)診:患兒持續(xù)灌洗4個(gè)多月后細(xì)菌培養(yǎng)仍示細(xì)菌生長(zhǎng)，多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，泛耐藥菌，進(jìn)入慢性骨髓炎典型階段，出現(xiàn)局部膿腫形成，破潰后形成竇道，感染控制欠佳，需繼續(xù)使用抗生素，建議聯(lián)合抗感染，考慮哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星;同時(shí)患兒臥床時(shí)間長(zhǎng)，食欲欠佳，免疫力低下，建議加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持治療。

患兒病情穩(wěn)定基礎(chǔ)上于2012年12月24日行右側(cè)股骨病灶清除、抗生素骨水泥填充支撐術(shù)，術(shù)后予右下肢外固定支具固定、抗感染等對(duì)癥支持治療，傷口恢復(fù)良好，并于2013年3月1日行髖人字石膏固定拆除、右股骨抗生素骨水泥取出、股骨截骨外固定支架固定術(shù)，術(shù)后予以抗感染消腫等對(duì)癥治療，患兒病情穩(wěn)定，于2013年3月28日出院。

討論:慢性骨髓炎病程長(zhǎng)、病情反復(fù)發(fā)作，治療困難。其治療原則是盡量清除病灶部位，切除壞死的骨頭，改善患兒病灶部位的血液循環(huán)，同時(shí)根據(jù)其感染灶組織及感染部位的分泌物細(xì)菌培養(yǎng)與藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物的使用。

本例患兒為特殊人群、特殊體質(zhì)，其抗感染藥物的選擇有局限性;同時(shí)患兒長(zhǎng)期臥床，免疫力低下，引流管放置等侵入性操作，是銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等條件致病菌感染的高危因素［2］，該患兒在持續(xù)灌洗4個(gè)多月后細(xì)菌培養(yǎng)仍示細(xì)菌生長(zhǎng)，多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，可能與銅綠假單胞菌的生物學(xué)特性及骨傷科臨床特點(diǎn)密切相關(guān)［3］。雖然體外試驗(yàn)良好但臨床結(jié)果卻不滿意，這一矛盾的原因可能與銅綠假單胞菌生物膜形成有關(guān)，當(dāng)傷口存在壞死和缺血組織時(shí)，細(xì)菌易聚集于壞死骨內(nèi)，隱藏在空的中央管(哈弗斯管)或骨細(xì)胞的空腔內(nèi)，躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，單獨(dú)使用抗生素而不結(jié)合手術(shù)往往無法有效控制感染，此為導(dǎo)致持續(xù)慢性感染的原因。作為臨床藥師，在該患兒的藥物治療過程中其藥學(xué)監(jiān)護(hù)主要有以下方面:①針對(duì)藥物治療評(píng)價(jià)有效性。a．確定磷霉素+頭孢哌酮舒巴坦為主的抗感染治療方案:患兒MRSA感染致血源性骨髓炎，其后細(xì)菌變遷，多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，根據(jù)藥敏選藥后臨床療效不理想，可能與銅綠假單胞菌生物膜形成有關(guān)，生物膜吸附在植入性生物材料、牙齒、壞死骨片等表面，對(duì)抗生素產(chǎn)生抵抗，是細(xì)菌為適應(yīng)生存環(huán)境而采取的一種生存策略，進(jìn)而可以解釋為何抗生素體外有效，而體內(nèi)療效欠佳［4］。研究［5］發(fā)現(xiàn)，磷霉素在體外對(duì)銅綠假單胞菌生物膜有抑制作用，與其他抗菌藥物聯(lián)合對(duì)生物模型銅綠假單胞菌有協(xié)同抗菌活性。為此臨床藥師在使用時(shí)先予高濃度磷霉素，1 h后再予頭孢哌酮舒巴坦，形成時(shí)間差攻擊療法抑制銅綠假單胞菌生物膜形成和對(duì)抗銅綠假單胞菌主動(dòng)外排的耐藥機(jī)制，效應(yīng)更強(qiáng)，預(yù)后更佳［6］。b．確定哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星為主抗感染治療方案:由于PA本身具有天然和后天獲得的耐藥性，耐藥菌株多，發(fā)展迅速，患兒在抗感染治療過程中，該菌株逐步出現(xiàn)多重耐藥。研究［7］表明，氨基糖苷類與耐酶的β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，可有效控制銅綠假單胞菌的感染，因此針對(duì)此患兒，臨床藥師采用哌拉西林他唑巴坦+阿米卡星聯(lián)合抗感染的治療方案。實(shí)踐證明，用藥一段時(shí)間后患兒竇道膿液明顯減少，病情逐步穩(wěn)定。②針對(duì)藥物治療評(píng)價(jià)安全性。a．萬古霉素致肝功能異常的安全性評(píng)價(jià):該患兒急性血原性骨髓炎，MRSA感染，療程不足必然反復(fù)。使用萬古霉素5 d后臨床癥狀好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)肝酶進(jìn)行升高，綜合考慮該患兒病情重，MRSA感染，而萬古霉素主要毒副作用為耳、腎損害，罕見肝損害［1］，不宜停用萬古霉素，建議保肝護(hù)肝治療，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝腎功能。結(jié)果患兒肝酶并未繼續(xù)升高。而萬古霉素抗感染治療20 d后考慮到其潛在不良反應(yīng)改用氟氯西林，結(jié)果患兒病情反復(fù)，竇道形成致骨外露，反復(fù)流膿，病原菌變遷為銅綠假單胞菌，再次提醒我們對(duì)化膿性骨髓炎的抗感染治療必須有足夠劑量和療程。b．頭孢吡肟影響血象的安全性評(píng)價(jià):頭孢吡肟使用15 d，患兒血WBC進(jìn)行下降，查閱相關(guān)文獻(xiàn)后考慮該藥所致可能性大［8］，結(jié)果停藥4 d后復(fù)查血象恢復(fù)正常。因骨髓抑制可能會(huì)加重感染，建議不宜繼續(xù)使用頭孢吡肟。③加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，預(yù)防真菌感染?？垢腥局委煵荒芎鲆暀C(jī)體(宿主)的免疫能力。該患兒飲食挑剔，營(yíng)養(yǎng)狀況不理想，住院前后體質(zhì)量減輕5 kg左右。臨床藥師在治療過程中不斷開導(dǎo)患兒并鼓勵(lì)多進(jìn)食，同時(shí)幫助選擇食物以改善營(yíng)養(yǎng)狀況。在抗感染治療同時(shí)，預(yù)防真菌感染要貫穿其中，臨床藥師多次提醒醫(yī)生注意避免菌群失調(diào)導(dǎo)致的二重感染，該患兒治療期間多次服用微生態(tài)制劑調(diào)整腸道菌群，與抗生素給藥時(shí)間間隔1～2 h，即出于抗生素對(duì)微生物活菌有不同程度的抑制作用的考慮［9］。

在本例患兒治療過程中，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師、護(hù)師診治，參與抗感染治療方案的制訂，為患兒提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)，取得良好效果，不僅保障了患兒用藥安全，還成功避免了患兒截肢的痛苦。

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