李潤輝

(沈陽醫(yī)學院附屬中心醫(yī)院神經內科，遼寧 沈陽 110024)

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)又稱原發(fā)性老年癡呆癥，是一種神經系統(tǒng)退行性疾病。本病最早由德國醫(yī)生Alois Alzheimer于1906年描述，是癡呆最常見的一種類型。流行病學研究顯示，AD的患病率隨年齡增高而增高，在65歲以上人群中約為5%，而在85歲以上人群中約為20%。在臨床上，AD以漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變和語言障礙等為主要表現，是一種嚴重影響老年人社交、工作與生活，給家庭和社會帶來沉重負擔的疾病[1]。在普遍面臨著人口老齡化問題的今天，對AD的防治引起了世界各國政府和醫(yī)學界的普遍關注。

1 病因

1.1 遺傳因素 AD的發(fā)病具有家族聚集性，凡患者有陽性家族史者，其一級親屬患病的危險性是常人的4.3倍，呈常染色體顯性遺傳及多基因遺傳。目前研究表明至少已發(fā)現4種基因的突變或多形性與AD有關，即21號染色體的淀粉樣前體蛋白(amyloid precursorprotein,APP)基因、14號染色體的早老素1基因(presenilin l,PS-1)、1號染色體的早老素2基因(PS-2)和19號染色體的載脂蛋白(apolipoprotein E,APOE)基因。APP、PS-1、PS-2基因與早發(fā)型家族性AD有關，而APOE基因與遲發(fā)型家族性AD有關，與散發(fā)性AD也有一定關系，PS-1和APOE4基因缺陷在散發(fā)性AD較為常見[2-6]。

1.2 環(huán)境因素

1.2.1 炎癥作用 近年來，越來越多的證據支持慢性炎癥反應是AD的主要致病原因之一。臨床研究發(fā)現，AD患者的血清和腦脊液中腫瘤壞死因子α(tunior necrosis factor α，TNF-α)和白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)的表達升高[7]，而長期服用非甾體類抗炎藥物(non steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)的患者(如類風濕關節(jié)炎患者)患AD的概率明顯降低[8]。有學者認為，在AD的發(fā)病過程中，過度激活的小膠質細胞(microglia，MG)可產生大量的炎性介質，如TNF-α、IL-1β等，這些炎性介質參與“細胞因子循環(huán)”，誘導慢性炎癥反應的形成，進而加速AD的發(fā)展和惡化[9-12]。

1.2.2 鈣失衡 鈣與神經細胞老化的關系越來越受到人們的重視。有學者認為，AD患者血清中Ca2+的濃度降低，可以使甲狀旁腺分泌增加，導致腦內鈣的堆積，進而通過破壞線粒體功能等途徑降低能量代謝而發(fā)生癡呆[13-14]。鈣可介導神經元毒性。在含有神經元纖維纏結(neuofibillary tangle，NFT)的腦細胞和來源于AD的成纖維細胞內，均可見到鈣的堆積。另外，鈣失衡可能是AD的幾個致病因素間聯系的紐帶，因為血液中Ca2+和能量不足會使依賴鈣的酶活性降低，造成Aβ和tau蛋白的沉積[15]，進而將Aβ學說和tau蛋白學說聯系起來。

1.2.3 鋁中毒 流行病學研究顯示，飲用水中鋁含量的高低與癡呆死亡率呈正相關。相關研究發(fā)現AD患者腦組織中的鋁水平較高，鋁可導致腦組織NFT和老年斑(senile plaques，SP)的形成[16]。

1.2.4 雌激素和甲狀腺激素 雌激素是維持女性正常生理與心理所必需的內源性活性物質，它在中樞神經系統(tǒng)中不僅作用于腦內與生殖相關的神經，而且還作用于與認知功能相關的神經回路，影響學習和記憶。有研究發(fā)現，絕經后女性體內雌激素水平減低與AD的發(fā)病密切相關。從事婦女健康研究的專家發(fā)布了最新研究成果，已有數據證明雌激素或激素替代療法可改善腦部功能的退化，在防治或延緩AD上具有潛力[17]。

甲狀腺激素(thyroid hormone，TH)是維持正常生長發(fā)育不可缺少的激素，特別是對骨骼和腦的發(fā)育尤為重要。研究表明，較低水平的TH是認知能力下降的危險因素。Stern等[18]發(fā)現，在甲狀腺功能正常的老年人中，T4水平較高則有更好的認知能力；在未患癡呆的老年女性中，T4水平越低，發(fā)生認知能力下降的危險性越大。Pinz等[19]的研究表明，TT4濃度在老年人中與認知能力呈正相關。宋守君等[20]對120例輕度認知功能損傷患者進行TH測定，與對照組相比發(fā)現，在控制了年齡及受教育程度的影響后，TT4與認知功能的相關性最密切。

除以上因素外，AD的發(fā)病還可能與受教育程度、吸煙、腦外傷等有關[21]。

2 發(fā)病機制

2.1 中樞膽堿能損傷 膽堿能神經遞質是腦組織中的重要化學物質，發(fā)生AD時腦內的膽堿能神經元減少，導致乙酰膽堿合成、儲存和釋放減少，進而引起以記憶和識別功能障礙為主要癥狀的一系列臨床表現。此學說是目前公認的發(fā)病機制，也是AD治療獲得有限療效的重要基礎[15]。

2.2 微管相關蛋白-tau蛋白異常學說 微管是重要的細胞骨架組分，tau蛋白是微管相關蛋白的主要成分，具有合成和穩(wěn)定神經元細胞骨架的作用[22-23]。在AD患者腦內tau蛋白異常過度磷酸化，與微管蛋白的結合力降低，失去了促進微管形成和維持微管穩(wěn)定的作用，導致了NFT的形成。與正常老人相比，AD患者腦內NFT數目更多、分布更廣，且NFT隨著AD的發(fā)展而增多，與臨床癡呆的程度呈正相關[24]。

2.3 Aβ級聯學說 1984年，首次從AD患者腦膜血管壁中純化并測得了Aβ氨基酸順序，其基本結構中都含40或42個氨基酸多肽，統(tǒng)稱為β淀粉樣蛋白[25]。Aβ級聯學說認為，AD患者可能是由于APP和PS基因的突變產生過多的Aβ或高集聚能力的Aβ1-42在腦組織內沉積，對周圍的突觸和神經元具有毒性作用，最終引起神經元細胞死亡。因為Aβ異常分泌和產生過多會導致AD的其他病理變化，所以它是AD發(fā)病的核心環(huán)節(jié)[26-27]。

2.4 基因突變或多型性學說 APOE具有三個等位基因，能產生三個等位體ε2、ε3、ε4。ε4與散發(fā)性和遲發(fā)家族AD的發(fā)生有密切關系。腦內存在大量APOE的mRNA，當神經元受損時，APOE的合成量增加，隨著等位體ε4量的增加，患者有發(fā)病提早和生存期縮短的趨勢?，F在研究者們已經開始探索把等位體ε4用于基因診斷的可能性[25，28]。

約50%～80%家族性AD與PS-1、PS-2基因突變有關，因此PS基因的研究已成為AD研究的又一新熱點[29-30]。越來越多的證據表明，PS參與Norch、Wnt等信息傳導途徑的調節(jié)，促進Aβ的沉積、損傷線粒體引起氧化應激和鈣穩(wěn)態(tài)失調，使神經細胞更易凋亡，從而在AD發(fā)病中起重要作用[31]。

2.5 免疫功能突變 相關研究顯示：在AD的神經病變中發(fā)現與免疫相關的調節(jié)細胞、補體成分、炎性細胞因子和急性反應物，并且在AD患者的腦內存在抗膽堿能神經元等多種抗體。故推測自身抗膽堿能神經元抗體可能是引起膽堿能神經元損傷的一個原因，與AD的病理學特征形成存在一定關系，而淀粉樣變性作為“非自身”抗原，可激活補體系統(tǒng)并加速合成補體及各種抑制因子，造成廣泛的神經元損傷和喪失[32]。

2.6 興奮性氨基酸毒性學說 興奮性氨基酸，尤其是谷氨酸的興奮性神經毒性作用越來越受到關注。谷氨酸及谷氨酸受體參與了神經元的興奮性突出傳遞，調節(jié)多種形式的學習和記憶過程等，如大量釋放可以造成組織損傷?，F有研究提示AD患者腦內谷氨酸功能亢進，造成神經元損傷，從而產生認知功能缺陷[16]。

3 干預與治療策略

3.1 藥物治療

3.1.1 與神經遞質有關的藥物 研究顯示：中樞神經系統(tǒng)乙酰膽堿遞質的減少與記憶損害有關，因而增加中樞神經系統(tǒng)膽堿能神經遞質的含量對AD癥狀有一定改善作用。

作用于突觸前的膽堿能藥物包括乙酰膽堿、卵磷脂等，卵磷脂為乙酰膽堿前體藥物，可增加乙酰膽堿的合成與釋放；作用于突觸后的藥物如毛果云香堿等，可直接刺激突出后受體，其藥理作用不受突觸后的結合部位數量影響；膽堿酯酶抑制劑能抑制膽堿酯酶的活性，減少其水解作用，增加腦內神經突觸間乙酰膽堿的含量。由于一些藥物的副反應較重，目前被美國食品藥品管理局批準使用的治療AD的膽堿酯酶抑制劑僅有他克林、多奈哌齊等[33]。

選擇性M1受體激動劑能改善AD患者的認知功能，同時調節(jié)APP代謝和Tau蛋白磷酸化。它還具有不同于膽堿酯酶抑制劑的優(yōu)點，如惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道的副反應較輕。目前此類藥物的研究方向是發(fā)展高選擇性和低毒性、對AD晚期患者的癥狀有改善作用的M1受體激動劑，已開發(fā)的M1受體選擇性激動劑和部分選擇性激動劑主要有占諾美林、CDD-0102、AF102B等，某些藥物還處于Ⅱ期、Ⅲ期臨床階段[34]，在不久的將來M1受體激動劑很可能替代膽堿酶抑制劑成為臨床上主要的AD治療藥物。

非膽堿能藥物可以改善腦內非膽堿能類神經遞質的異常，改善AD患者癥狀。常用的有：(1)單胺氧化酶抑制劑：丙炔苯丙胺。研究發(fā)現它能改善認知和其他分認知功能包括行為異常；(2)腺苷受體拮抗劑：丙戊茶堿是一種黃嘌呤衍生物，能抑制神經元對腺苷的重攝取和抑制磷酸二酯酶的作用。研究發(fā)現丙戊茶堿不僅可減輕癡呆癥狀，還能延緩病程；(3)N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑：美金剛為一種中度親和性、非競爭性的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，具有阻斷谷氨酸鹽的作用，臨床觀察發(fā)現其能改善中晚期AD患者的認知功能及延遲日常生活能力的退化。美國FDA已批準其用于治療晚期重癥AD患者。

3.1.2 促進腦代謝、改善腦缺血、神經營養(yǎng)因子

研究發(fā)現，AD患者存在糖、蛋白質、核酸、脂質等的代謝障礙，其腦血流量及耗氧量明顯低于正常同齡人。因此，腦細胞代謝促進劑，尤其同時具有腦血循環(huán)改善作用的一類藥物為AD的防治提供了一種新的選擇。常用的有：(1)腦血循環(huán)促進劑：如海得琴(二氫麥角堿)，是幾種氧化麥角堿的合成劑，可以提高葡萄糖利用能力，起到增加信息傳導，改善智能的作用，如尼麥角林。(2)氨基丁酸的吡咯烷酮衍生物：包括腦復康(吡拉西坦)、奧拉西坦、奈非西坦、阿尼西坦等，此類藥物能促進神經元ATP的合成，對中樞神經系統(tǒng)具有神經保護作用，能改善認知和提高記憶，但臨床試驗時總是僅有一小部分患者對此類藥物有較好反應，或許與大多數AD患者存在的血中過高濃度的皮質類固醇抑制此類抑制藥物的作用有關[35]。此外，神經生長因子和腦源性神經營養(yǎng)因子對膽堿能神經元的存活和功能調節(jié)起著極其重要的作用。已有應用神經生長因子治療AD的報道，但該藥不能通過血腦屏障，限制了臨床的使用，目前適合臨床應用的該類藥物正在試驗研究中[36]。

3.1.3 鈣離子拮抗劑 在含有NFT的腦細胞和來源于AD患者的成纖維細胞中均見到鈣的堆積，鈣超載可能通過引起神經可塑性及認知功能降低導致癡呆。鈣離子拮抗劑易于通過血腦屏障，可選擇性擴張腦血管，阻斷鈣超載導致的線粒體膜破壞、細胞功能喪失及凋亡，從而阻止細胞死亡和延緩AD病情進展，并改善記憶和認知功能。常用藥物有：尼莫地平、氟桂利嗪等。其中尼莫地平對中樞神經系統(tǒng)具有直接作用，易通過血腦屏障，有抗抑郁、改善意識和記憶功能的作用，并可促進受傷神經的再生和感覺運動功能的恢復，對情感和社會行為等方面也有明顯改善[37]。

3.1.4 干擾Aβ形成和沉積的藥物 在AD患者的腦組織中有大量Aβ的沉積，它對細胞膜、突觸及軸索產生損害作用，在AD的發(fā)病機制中起著重要的作用。因此，減少Aβ的產生或者促進其降解是AD治療的關鍵。阻止Aβ生成的主要途徑有：(1)采用抗體封閉或反義技術—反義DNA、反義RNA、反義寡核苷酸來抑制與其互補的特異基因或其mRNA可以減少Aβ的前體蛋白的生成。(2)選擇性地升高α-分泌酶或抑制β，γ-分泌酶的活性阻止Aβ的生成，此類藥物目前正在研發(fā)中[38-40]。(3)自由基和過氧化損傷參與了Aβ的核化和聚集過程，糖基化可使蛋白發(fā)生交聯，增加對蛋白酶的抵抗性，降低其可溶性。因此，抗氧化、清除自由基、抗糖化可以減少Aβ的聚集、沉積[41]。(4)研究證明，補體激活的小膠質細胞也是老年斑的恒定成分，提示老年斑過程有炎癥參與。故抗炎藥物的應用也是治療AD的一種策略。糖皮質激素和非甾體抗炎制劑(如強的松、阿司匹林等)的應用也是AD防治的可以考慮選擇的藥物[16]。

3.1.5 雌激素 近年的研究提供了許多雌激素替代有利于治療AD的證據，AD的發(fā)病有明顯的性別差異，雌激素水平與認知功能變化有關。雌激素防治AD可能與促進神經突觸生長和重塑、對中樞神經遞質的調節(jié)、減少Aβ的沉積、抗氧化、抗自由基、增加腦血流量、促進神經元修復等有關[17，41]。雌激素對AD的作用是多角度、多環(huán)節(jié)的，要對其利弊進行全面評價，還有待于進一步的臨床研究。

3.2 中醫(yī)中藥 辯證分型論治是中醫(yī)的特色與精華，中醫(yī)主張從髓海不足、肝腎陰虛、脾腎不足、心肝火盛、痰濁阻竅、淤血內阻等方面辯證施治。中草藥單方制劑主要有AD散，復方制劑如黃連解毒湯、當歸芍藥散、鉤藤散、抑肝散、加味溫膽湯等從多途徑、多環(huán)節(jié)、多系統(tǒng)作用，且副作用小[42-47]。中醫(yī)藥治療效果較為顯著，中藥抗AD研究已成為AD研究領域的一大熱點。

3.3 神經干細胞移植治療 神經干細胞(neural stem cell,NSC)具有不對稱性分裂特性，在一定的誘導條件下，可分化成為臨床所需要的神經細胞，修復各種原因引起的神經元缺損和受損傷的神經膠質。利用NSC的多向分化能力可對退變性損傷部位進行替代治療。NSC獨特的生物學特性給人們帶來攻克中樞神經系統(tǒng)退行性疾病的希望，在動物試驗中將NSC移植替代治療顯示出樂觀的前景，且一些動物試驗將NSC移植治療從單純NSC細胞移植向功能細胞移植邁進了一步。目前NSC治療AD尚處于實驗階段，其應用于臨床還有許多問題有待于解決，最關鍵的是怎樣在損傷部位定向誘導分化為膽堿能神經元。相信隨著研究的進行，NSC移植治療AD一定會逐漸顯示出應用前景。

3.4 基因治療 由于AD患者膽堿能神經元損害而致體內乙酰膽堿減少，輸入外源性神經生長因子，使其與膽堿乙?；D移酶在特定神經元區(qū)發(fā)揮作用。可有效地防止中樞膽堿能神經系統(tǒng)損害，促進乙酰膽堿合成和神經元生長與再生[48]。

3.5 其他干預治療 AD患者在性格上有些變態(tài)，加之病程較長，缺乏信心，患者往往對治療不合作。因此，除用藥物治療外，我們還要給患者做些暗示治療，研究表明心理、社會干預及環(huán)境行為治療可以延緩AD的發(fā)展及改善AD患者的日常生活能力。普及AD的相關知識，指導和幫助AD患者及家屬注意日常的飲食調理，進行相應的康復治療，積極尋求最佳的護理模式，讓患者盡可能保持一定的社會生活活動，能夠減少或延緩AD的進展，這是一項非常有意義也十分重要的工作。

4 展望

在臨床上，AD目前很難治愈，國內外的相關研究正處于探索積累階段。對AD早期確診和早期防治是艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題，我們在繼續(xù)現有的研究策略的同時，還應開辟新的研究思路。在對AD病因和發(fā)病機制深入認識和理解的前提下，我們還應抓住AD患者NFT和SP形成的中心環(huán)節(jié)，不斷調整和設計AD早期診斷和治療的策略，這將極大地推進AD的研究進展。與此同時充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，推進中藥治療AD的研究和應用，對AD的防治意義更加重大。

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