方遠書 張 輝 裘穎兒 （浙江省金華市食品藥品檢驗所動物中心 321000）

文獻綜述

腸易激綜合征(IBS)動物模型研究綜述

方遠書 張 輝 裘穎兒 （浙江省金華市食品藥品檢驗所動物中心 321000）

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是臨床上最常見的功能性腸病，表現(xiàn)為腹痛和(或)腹部不適，與排便的次數(shù)或性狀相關。世界范圍內，IBS患病率為5%～25%，歐美發(fā)病率高于其他地區(qū)[1]。我國人群中IBS的患病率為7.1%～13.6%，城市發(fā)病明顯多于農村，患者以20～40歲中青年居多，女性多見[2]。IBS的治療的主要原則是生活調理，對癥處理等，同時輔以必要的心理治療。但迄今為止尚無一種方法或有肯定療效，因而本病病程遷延反復，造成極大的心理及經濟負擔，形成一個重要的公共健康問題[3]。

1 IBS的病因及機制

IBS的病因可能是多因素涉及生物、心理和社會因素。內臟感覺過敏作為IBS病理生理特征之一，被認為是IBS腹部疼痛或不適的機制，IBS內臟感覺過敏的確切機制不清楚，目前認為可能是因為內臟感覺神經上行傳入通路或下行調節(jié)系統(tǒng)異常所致。大腦和胃腸道之間有著密切的功能聯(lián)系，稱之為腦-腸軸(brain-gut axis)。近年來越來越多的研究表明，腦-腸軸失調可能會導致胃腸道功能紊亂，如IBS[4]，P物質(substance P，SP)和血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)等腦腸肽與之相關。心理應激時，腦-腸軸的多種神經內分泌激素及其受體水平的改變也可能導致內臟敏感性的升高。其中促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotrophin releasing factor，CRF)作為應激反應中的關鍵調節(jié)因子，在介導應激引起的胃腸道感覺及動力改變方面有重要作用。而神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是一種由機體自身分泌的神經內分泌激素，以往NGF多應用于神經細胞的保護和神經損傷后的修復。近來發(fā)現(xiàn)，神經生長因子在疼痛的傳導及感知作用中也具有一定的作用。但CRF和NGF以及SPVIP等在IBS內臟感覺過敏中的確切機制迄今未明。

2 IBS刺激因素分析

（1）目前IBS動物模型的刺激因素主要有3種類型：軀體應激、心理應激和綜合應激(或混合應激)。單一因素剌激產生的模型在模擬人IBS長期腹瀉與腹痛的復雜癥狀方面較為不足，因而以多因素聯(lián)合刺激產生IBS應為主要方向，但究竟是否越多因素聯(lián)合刺激越接近人的腸易激綜合征特點，尚有疑問。（2）目前已確定很多病理生理因素可以擾亂正常的腦-腸軸的功能，其中應激、慢性疼痛和免疫激活是最關鍵的因素[5]。心理應激時改變腦腸相互作用(“腦-腸軸”)最終導致一系列廣泛的胃腸道疾病，包括炎癥性腸病，IBS和其他功能性胃腸疾病等。應激對胃腸功能的效應最主要體現(xiàn)在：胃腸道蠕動的改變；增加內臟敏感性；胃腸道分泌的變化；增加腸道通透性；減弱胃腸道黏膜和黏膜血流量的再生能力；腸道菌群的負面影響。目前國外大鼠新生期結直腸刺激(CI)以及新生期母嬰分離(MS)是常用的用于研究慢性內臟痛的兩種模型，而國內應用較少，多采用束縛、冰水灌胃等軀體應激的方法，建立綜合應激的動物模型則更符合IBS的實際情況。（3）盡管目前認為IBS的發(fā)病與腦腸肽SP、SS(生長抑素)、VIP及細胞受體等密切相關[6]，但在IBS模型腦-腸軸互動機制中具體機制不明。CRF作為應激反應中的關鍵調節(jié)因子，其功能的多樣性和選擇性是通過多種內源性的配體及受體實現(xiàn)的，其中應激導致下丘腦及其他相關腦區(qū)釋放CRF，產生應激誘導的腸超敏感，這可能是應激導致IBS內臟敏感性增高的主要機制之一。有研究結果證實：側腦室注射CRF-R1拮抗劑和CRF-R2激動劑后內臟敏感性顯著降低[7]，可能由于CRF-R2信號通路激活，肥大細胞活化降低，5-羥色胺(5-HT)等多種生物活性物質釋放減少，導致結腸肌間神經叢的胺能神經通路被抑制，從而使結腸運動減弱，產生動力性腸梗阻所致。NGF是一種由機體自身分泌的神經內分泌激素，它具有多種生物學效應并且在臨床得到廣泛應用，以往NGF多應用于神經細胞的保護和神經損傷后的修復。研究發(fā)現(xiàn)，神經生長因子在疼痛的傳導及感知作用中也具有一定的作用[8]。NGF還是炎癥致痛的重要中介物質，使機體對傷害性刺激的敏感性增加，同時參與外周炎性痛的發(fā)生，并與軀體及內臟痛覺過敏有關。Delafoy等[9]研究發(fā)現(xiàn)腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)、NGF、降鈣素基因相關肽(CGRP)能獨立和(或)協(xié)同作用產生內臟高敏感。Barreau等[10]實驗證實，CRF可促進肥大細胞釋放NGF。在新生期小鼠和母鼠隔離實驗中發(fā)現(xiàn)NGF在結腸組織中呈高表達分布，并且這種變化一直持續(xù)到成年。早期不良生活事件可以誘導神經-內分泌的變化及腦-腸軸的改變，促進了IBS的發(fā)病。Gareau等[11]研究指出新生期小鼠與母鼠隔離后，在新生期和成年后均存在腸功能的改變及生物行為學改變，其機制考慮與CRF和NGF的作用有關，并發(fā)現(xiàn)這兩種遞質在腦組織和外周組織中均有表達。盡管新近發(fā)現(xiàn)IBS患者結腸粘膜有BDNF的高表達[12]，但是否與其內臟高敏感有關仍不確定，推測CRF、NGF、BDNF均是促發(fā)幼鼠母嬰分離應激后內臟高敏感的重要介質之一，但參與IBS的發(fā)病機制尚不清楚。

3 小結

IBS動物模型的刺激因素主要模擬病因有軀體應激、心理應激等，鑒于IBS病因的復雜性、病機的多重性，建立綜合應激的動物模型理應更符合IBS的實際情況。目前單一因素剌激產生的模型在模擬人IBS長期腹瀉與腹痛的復雜癥狀方面較為不足，因而以多因素聯(lián)合刺激產生IBS應為主要方向，但究竟是否越多因素聯(lián)合刺激越接近人的IBS特點，還有待探討。

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1007-1733(2013)10-0089-02

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