王金泉 綜述 俞雨生 審校

腎臟是調(diào)節(jié)酸堿平衡的重要臟器，腎功能損傷可引起體內(nèi)酸堿平衡紊亂。隨著腎小球?yàn)V過率(GFR)下降，慢性腎臟病(CKD)患者代謝性酸中毒發(fā)生率及嚴(yán)重程度增加。代謝性酸中毒可引起蛋白分解代謝和腎性骨營養(yǎng)不良［1］，增加CKD患者并發(fā)癥發(fā)生率。近期研究證實(shí)代謝性酸中毒可引起腎臟損傷，加速腎臟病進(jìn)展［2，3］。因而補(bǔ)充堿基不僅糾正代謝性酸中毒，減輕尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展和緩解癥狀，同時(shí)具有腎臟保護(hù)作用。

代謝性酸中毒一直是腎臟病領(lǐng)域最為關(guān)注的臨床問題之一，現(xiàn)有臨床指南建議當(dāng)CKD患者血清總CO2(TCO2)＜22 mmol/L時(shí)使用檸檬酸鈉或NaHCO3

［4］。新近研究發(fā)現(xiàn)，不伴代謝性酸中毒GFR低于正常(＜90 ml/min)的CKD患者體內(nèi)已出現(xiàn)酸潴留，減少產(chǎn)酸食物攝入和補(bǔ)充堿基或產(chǎn)堿食物同樣可保護(hù)腎臟和延緩GFR下降速率［5，6］，因此需要重新審定CKD患者補(bǔ)充堿基的時(shí)機(jī)。本文就近年動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究簡述早期補(bǔ)充堿基和(或)產(chǎn)堿食物對CKD患者的療效。

早期糾正酸中毒的原因

產(chǎn)酸食物攝入增加 近年來，人類飲食中產(chǎn)酸食物(動物蛋白)的比例增高，產(chǎn)堿食物(植物蛋白)的比例下降［7］，導(dǎo)致內(nèi)源性酸產(chǎn)生增加，GFR下降，加快患者腎臟病變進(jìn)展［8］。正常動物采用上述飲食也可引起體內(nèi)酸潴留，而補(bǔ)充堿基，或增加飲食中產(chǎn)堿食物可糾正這一異常［9，10］。

CKD早期即可酸潴留 大多數(shù)CKD 2期患者仍能維持酸堿平衡，盡管接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和(或)血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等降壓治療，仍出現(xiàn)GFR進(jìn)行性下降［5，11］。為回答GFR下降與酸潴留的關(guān)系，Wesson等［12］建立了2/3腎切除(2/3Nx)CKD大鼠模型，其特點(diǎn)為GFR下降，血?dú)夥治鏊釅A參數(shù)正常，不伴代謝性酸中毒，但通過對腎皮質(zhì)和骨骼肌微透析(microdialysis)等更敏感的方法證實(shí)體內(nèi)有酸潴留，NaHCO3不僅可以減少酸潴留，也可降低GFR 下降速率［12，13］。對CKD 2期［GFR 60～89 ml/(min·1.73m2)］、血漿酸堿參數(shù)正常的患者應(yīng)用8h尿凈酸排泄聯(lián)合靜脈血CO2分壓測定法也檢出體內(nèi)有酸潴留［14］。

酸潴留介導(dǎo)腎臟病變進(jìn)展的機(jī)制

酸性環(huán)境可增加氧自由基的產(chǎn)生，從而介導(dǎo)腎臟氧化損害［15］。酸性pH導(dǎo)致近端腎小管產(chǎn)氨增加，通過活化補(bǔ)體的旁路途徑介導(dǎo)腎臟損害［16］。體外研究顯示，細(xì)胞外酸性環(huán)境可導(dǎo)致人腎小球內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮素產(chǎn)生增加［17］。Khanna 等［18］通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，GFR下降模型體內(nèi)酸潴留可增加腎臟醛固酮產(chǎn)生，在產(chǎn)酸食物攝入增加時(shí)，進(jìn)一步增加遠(yuǎn)端腎單位的酸化負(fù)擔(dān)。Wesson等［19］對2/3Nx大鼠模型的研究表明，酸潴留時(shí)腎組織內(nèi)皮素1、醛固酮和血管緊張素Ⅱ水平升高，進(jìn)而介導(dǎo)模型大鼠GFR下降。對GFR下降患者的研究也證實(shí)，體內(nèi)酸潴留可增加腎臟內(nèi)皮素的產(chǎn)生，增加飲食中產(chǎn)酸食物可進(jìn)一步增加體內(nèi)酸潴留［13］和腎臟內(nèi)皮素的產(chǎn)生［9］。內(nèi)源性內(nèi)皮素可增加2/3Nx大鼠遠(yuǎn)端腎單位的酸化負(fù)擔(dān)［20］，導(dǎo)致血管收縮和組織纖維化［9］，介導(dǎo)5/6 Nx大鼠［21］和 2/3Nx大鼠［15］GFR 下降。臨床研究也證實(shí)，GFR下降不伴代謝性酸中毒的患者血漿及尿液醛固酮和內(nèi)皮素水平升高，后者進(jìn)一步介導(dǎo)GFR下降和腎臟損害，口服NaHCO3可降低血漿及尿液醛固酮和內(nèi)皮素水平［5，6，13］。因此，飲食中產(chǎn)酸食物增加和(或)體內(nèi)酸潴留均可增加內(nèi)皮素和醛固酮水平，后者導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎單位酸負(fù)荷增加，引起損害性酸堿物質(zhì)交換“trade off”，從而介導(dǎo)腎臟病變進(jìn)展，尤其是當(dāng)體內(nèi)酸持續(xù)增加時(shí)。

減少產(chǎn)酸食物和(或)補(bǔ)充堿基的療效

5 /6 Nx是模擬人類CKD的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，?/6 Nx大鼠進(jìn)食以標(biāo)準(zhǔn)的酪蛋白(可產(chǎn)生酸)為基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)飼料出現(xiàn)代謝性酸中毒和GFR進(jìn)行性下降，進(jìn)食大豆(可產(chǎn)生堿)的飼料后可減輕代謝性酸中毒、延緩 GFR 下降速率［21，22］;此外，給進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)酪蛋白為基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)飼料的5/6 Nx大鼠補(bǔ)充NaHCO3可減輕腎臟損傷［23，24］和延緩 GFR 下降速率［21］。上述證據(jù)表明，對已經(jīng)出現(xiàn)代謝性酸中毒GFR下降的動物，予Na+堿基或產(chǎn)堿食物可減輕腎臟損傷和延緩GFR下降速率。臨床研究顯示對伴代謝性酸中毒GFR下降的患者，補(bǔ)充Na+堿基可減輕腎臟損傷，延緩內(nèi)生肌酐清除率［3］及 GFR 下降速率［2］。de Brito－Ashurst等［3］將134 例 CKD 4 期患者隨機(jī)分為兩組，分別接受口服NaHCO3和標(biāo)準(zhǔn)治療，入選患者GFR為15～30 ml/(min·1.73m2)，血清HCO－3為16±20 mmol/L，隨訪2年后，對照組有22例(33%)，治療組有4例(6.5%)需要透析，在不需要接受透析的患者中，出現(xiàn)GFR快速下降者［每年GFR下降速率＞3 ml/(min·1.73m2)］在對照組和治療組分別為45%和9%，研究結(jié)果證實(shí)口服NaHCO3可明顯延緩GFR下降速率。因此，現(xiàn)有指南推薦對CKD患者，當(dāng)TCO2＜22 mmol/L時(shí)應(yīng)開始補(bǔ)充堿基。

新近研究顯示，在CKD進(jìn)展早期，即在血漿酸堿參數(shù)顯示患者出現(xiàn)代謝性酸中毒前，體內(nèi)已有酸潴留，減少飲食中產(chǎn)酸食物即可使患者獲益［6，15］。對非裔美國腎臟病研究(AASK)患者的后續(xù)分析顯示，內(nèi)源性凈酸產(chǎn)生高者GFR下降速率增快［8］，內(nèi)源性凈酸產(chǎn)生增加主要源于攝入大量產(chǎn)酸的食物(如動物蛋白)［7］。另一對同一項(xiàng)AASK隊(duì)列研究的分析［25］和 Shah等［26］的研究均顯示，在正常范圍內(nèi)，血漿HCO－3越低，GFR下降速率越快，總體預(yù)后越差。兩項(xiàng)對GFR下降不伴代謝性酸中毒動物模型的研究均顯示，飼以NaHCO3可延緩GFR下降速率［12，13］。Goraya 等［6］對不伴代謝性酸中毒的 CKD 2期患者臨床研究表明，與安慰劑組相比，口服NaHCO3和接受水果和蔬菜(fruit+vegetable，F(xiàn)+V，產(chǎn)堿食物)組患者在尿凈酸排泄減少的同時(shí)，尿白蛋白排泄，尿 N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶(NAG)和尿轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF－β)水平均較對照組明顯減少。Mahajan等［5］對40例 CKD 2期患者進(jìn)行了為期5年的前瞻、安慰劑對照、雙盲的臨床研究，患者分別接受口服NaHCO3和安慰劑或NaCl治療，隨訪5年時(shí)，治療組GFR下降速率較對照組明顯減緩，GFR水平較對照組明顯升高。上述研究顯示在GFR下降、血漿酸堿參數(shù)并不顯示代謝性酸中毒的患者和模型動物，體內(nèi)酸潴留足以介導(dǎo)腎臟病變進(jìn)展［5，12，13］。不伴代謝性酸中毒的 2/3Nx 大鼠和 GFR下降的患者，補(bǔ)充NaHCO3均可延緩的腎臟病變進(jìn)展。對GFR下降患者，無論伴或不伴代謝性酸中毒，減少飲食中產(chǎn)酸食物攝入和(或)補(bǔ)充堿基均具腎臟保護(hù)效應(yīng)，這一結(jié)論需要進(jìn)一步大樣本研究加以驗(yàn)證。

GFR下降伴代謝性酸中毒的患者，進(jìn)食F+V后，代謝性酸中毒可以改善［27］。GFR下降不伴代謝性酸中毒的患者，進(jìn)食F+V后，反映腎臟損傷的尿液檢查指標(biāo)改善，同時(shí)伴尿凈酸排泄減少［6］。F+V飲食富含鉀離子，GFR低的患者攝入F+V，要警惕高鉀血癥。但Barsotti等［27］對平均內(nèi)生肌酐清除率為16.1ml/min的非糖尿病CKD患者研究顯示，進(jìn)食F+V 6月，并未出現(xiàn)高鉀血癥。中止高血壓飲食研究證實(shí)富含F(xiàn)+V的飲食可降血壓［28］，在上述研究基礎(chǔ)上，高血壓國家聯(lián)合委員會(JNC)第7次報(bào)告建議無論伴或不伴CKD的高血壓患者均應(yīng)接受F+V飲食［29］，除降壓外，也可有效減少產(chǎn)酸食物的攝入。在ACEI或ARB治療基礎(chǔ)上，飲食干預(yù)可進(jìn)一步降低血壓，并減少尿液凈酸排泄，糾正代謝性中毒，延緩GFR下降速率，減少尿毒癥并發(fā)癥。

高蛋白飲食可加速腎臟病變進(jìn)展［30］，Mitch等［31］的小樣本研究也證實(shí)限制蛋白質(zhì)的攝入可延緩腎臟病變進(jìn)展，但一項(xiàng)最大樣本限制CKD患者飲食中蛋白質(zhì)攝入的臨床研究，并未能證實(shí)這一效應(yīng)［32］。相反，蛋白質(zhì)高分解的患者，低蛋白攝入有加重營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)［33］。Goraya等［6］的研究顯示，飲食中蛋白質(zhì)的種類是延緩腎臟病變進(jìn)展的因素而非絕對攝入量減少，臨床研究證實(shí)CKD 2期患者攝入產(chǎn)堿蛋白質(zhì)能延緩GFR下降速率。

Na+堿基與產(chǎn)堿食物的優(yōu)劣

Na+堿基與產(chǎn)堿食物各有利弊，NaHCO3在補(bǔ)充堿基的同時(shí)增加了鈉離子的攝入;F+V在補(bǔ)充堿基的同時(shí)增加了維生素、纖維素和抗氧化物質(zhì)的攝入，減少了鈉、磷和氧化物質(zhì)的攝入，但增加了鉀離子的攝入［15］。GFR極低的患者，補(bǔ)充Na+堿基可能加重高血壓和(或)容量負(fù)荷，F(xiàn)+V較Na+堿基更合適，但是對這類患者，F(xiàn)+V干預(yù)需注意警惕高鉀，而對于高鉀血癥的患者，補(bǔ)充Na+堿基可能更為合適。

小結(jié):在CKD伴GFR下降的患者未發(fā)生代謝性酸中毒前，體內(nèi)已有酸潴留，減少飲食中產(chǎn)酸食物的攝入，口服NaHCO3和(或)產(chǎn)堿食物(如F+V)，即可起腎臟保護(hù)效應(yīng)。大豆蛋白為產(chǎn)堿蛋白，CKD 2期患者進(jìn)食大豆蛋白可能延緩腎臟病進(jìn)展。限制蛋白攝入的種類，而非絕對蛋白攝入量減少是延緩腎臟病進(jìn)展的因素。現(xiàn)有的臨床實(shí)踐和指南在糾正CKD患者酸中毒這一方面明顯滯后。在腎臟病進(jìn)展的哪個(gè)階段需啟動減少飲食中產(chǎn)酸食物和(或)補(bǔ)充Na+堿基，補(bǔ)充Na+堿基、補(bǔ)充F+V、亦或兩者聯(lián)合以及其他治療，何種方法更具優(yōu)越性，對CKD 3期以上的患者，攝入大豆蛋白是否有益，攝入多少量合適，均有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

1 Verove C，Maisonneuve N，El Azouzi A，et al.Effect of the correction of metabolic acidosis on nutritional status in elderly patients with chronic renal failure.J Ren Nutr，2002，12(4):224－228.

2 Phisitkul S，Khanna A，Simoni J，et al.Amelioration of metabolic acidosis in subjects with low GFR reduceskidney endothelin production，reduces kidney injury，and better preserves GFR.Kidney Int，2010，77(7):617－623.

3 de Brito－Ashurst I，Varagunam M，Raferty MJ，et al.Bicarbonate supplementation slows progression of CKD and improves nutritional status.J Am Soc Nephrol，2009，20(9):2075－2084.

4 National Kidney Foundation.K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Nutrition in Chronic Renal Failure.Am J Kidney Dis，2000，35(6 suppl 2):S1－140.

5 Mahajan A，Simoni J，Sheather SJ，et al.Daily oral sodium bicarbonate preserves glomerular filtration rate by slowing its decline in early hypertensive nephropathy.Kidney Int，2010，78(3):303－309.

6 Goraya N，Simoni J，Jo C，et al.Dietary acid reduction with fruits and vegetables or sodium bicarbonate reduces kidney injury in subjects with moderately reduced GFR due to hypertensive nephropathy.Kidney Int，2012，81(1):86－93.

7 Remer T.Influence of nutrition on acid－base balance:metabolic aspects.Eur J Nutr，2001，40(5):214－220.

8 Scialla JJ，Appel LJ，Astor BC，et al.Net endogenous acid production is associated with faster decline in GFR in African Americans.Kidney Int，2012，82(1):106－112.

9 Wesson DE.Endogenous endothelins mediate increased distal tubule acidification induced by dietary acid in rats.J Clin Invest，1997，99(9):2203－2211.

10 Wesson DE.Dietary acid increases blood and renal cortical acid content in rats.Am J Physiol，1998，274(1 Pt 2):F97－F103.

11 Appel LJ，Wright JT Jr，Greene T，et al.Long－term effects of renin angiotensin system blocking therapy and a low blood pressure goal on progression ofhypertensive chronic kidney disease in African Americans.Arch Intern Med，2008，168(8):832－839.

12 Wesson DE，Simoni J.Increased tissue acid mediates progressive GFR decline in animals with reduced nephron mass.Kidney Int，2009，75(9):929－935.

13 Wesson DE，Simoni J.Acid retention during kidney failure induces endothelin and aldosterone production which lead to progressive GFR decline，a situation ameliorated by alkali diet.Kidney Int，2010，78(11):1128－1135.

14 Wesson DE，Simoni J，Broglio K，et al.Acid retention accompanies reduced GFR in humans and increases plasma levels of endothelin and aldosterone.Am J Physiol Renal Physiol，2011，300(4):F830－F837.

15 Uribarri J，Oh MS.The key to halting progression of CKD might be in the produce market，not in the pharmacy.Kidney Int，2012，81(1):7－9.

16 Nath KA，Hostetter MK，Hostetter TH.Increased ammoniagenesis as a determinant of progressive renal injury.Am J Kidney Dis，1991，17(6):654－657.

17 Wesson DE，Simoni J，Green DF.Reduced extracellular pH increases endothelin－1 secretion by human renal microvascular cells.J Clin Invest，1998，101(3):578－583.

18 Khanna A，Simoni J，Wesson DE.Endothelin－induced Increased aldosterone activity mediates augmented distal nephron acidification as a result of dietary protein.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):1929－1935.

19 Wesson DE，Jo CH，Simoni J.Angiotensin II receptors mediated increased distal nephron acidification caused by acid retention.Kidney Int，2012，82(11):1184－1194.

20 Wesson DE.Endogenous endothelins mediate augmented acidification in remnant kidneys.J Am Soc Nephrol，2001，12(9):1826－1835.

21 Phisitkul S，Hacker C，Simoni J，et al.Dietary protein causes a decline in the glomerular filtration rate of the remnant kidney mediated by metabolic acidosis and endothelin receptors.Kidney Int，2008，73(2):192－199.

22 Hostetter TH，Meyer TW，Rennke HG，et al.Chronic effects of dietary protein in the rat with intact and reduced renal mass.Kidney Int，1986，30(4):509－517.

23 Nath KA，Hostetter MK，Hostetter TH.Pathophysiology of chronic tubulointerstitial disease in rats:interactions of dietary acid load，ammonia，and complement component C3.J Clin Invest，1985，76(2):667－675.

24 Wesson DE，Nathan T，Rose T，et al.Dietary protein induces endothelinmediated kidney injury through enhanced intrinsic acid production.Kidney Int，2007，71(3):210－217

25 Raphael KL，Wei G，Baird BC，et al.Higher serum bicarbonate levels within the normal range are associated with better survival and renal outcomes in African Americans.Kidney Int，2011，79(3):356－362.

26 Shah SN，Abramowitz M，Hostetter TH，et al.Serum bicarbonate levels and the progression of renal disease:a cohort study.Am J Kid Dis，2009，54(2):270－277.

27 Barsotti G，Morelli E，Cupisti A，et al.A low－nitrogen low－phosphorous vegan diet for patients with chronic renal failure.Nephron，1996，74(2):390－394.

28 Sacks FM，Svetkey LP，Vollmer WM，et al.Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension(DASH)diet.N Engl J Med，2001，344(1):3－10.

29 Chobanion AV，Bakris GL，Black HR，et al.The seventh report of the Joint National Commission on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure:the JNC 7 Report.JAMA，2003，289(19):2560－2572.

30 Friedman AN.High－protein diets:potential effects on the kidney in renal health and disease.Am J Kidney Dis，2004，44(6):950－962.

31 Mitch WE，Walser M，Steinman TI，et al.The effect of keto acid－amino acid supplement to a restricted diet on the progression of chronic renal failure.N Engl J Med，1984，311(10):623－629.

32 Klahr S，Levey AS，Beck GJ，et al.The effects of dietary protein restriction and blood－pressure control on the progression of chronic renal disease.Modification of Diet in Renal Disease Study Group.N Engl J Med，1994，330(13):877－884.

33 Beto JA，Bansal VK.Medical nutrition therapy in chronic kidney failure:integrating clinical practice guidelines.J Am Diet Assoc，2004，104(3):404－409.