北京市藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心（100053）楊夢玉 張娟

1 2012年藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查基本情況

接收藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請80（含2011年轉(zhuǎn)入11項）項，其中，化學(xué)藥品74項、中藥4項、體外診斷試劑2項；按照現(xiàn)場檢查類別不同分為：仿制藥72項，補充申請4項，其他類（補做現(xiàn)場檢查、已有國家標準的體外診斷試劑、再注冊申請）4項；截止至2012年12月31日，上述申請撤審4項，實施現(xiàn)場檢查申請67項，不通過的2項，中止的5項，通過的60項，通過率為89.5%，與2011年76.1%的通過率相比有大幅度提高。

2 存在問題

通過4年多的工作，北京市藥品批準上市前樣品批量生產(chǎn)研制的整體技術(shù)水平和規(guī)范程度有了很大提高，但仍存在一些問題，主要表現(xiàn)在以下方面[1]。

2.1 資料技術(shù)審查中發(fā)現(xiàn)的問題 技術(shù)審查主要審查申報品種的《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》及《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查須知》內(nèi)容是否齊全；申報資料各項內(nèi)容中對影響產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的描述有無明顯不一致；企業(yè)申報資料、《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請表》及《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查須知》回執(zhí)內(nèi)容有無明顯不一致；回執(zhí)內(nèi)容是否存在明顯不符合現(xiàn)場檢查實施的問題；原輔料、內(nèi)包材來源和標準是否提供等方面；技術(shù)審查的目的主要為：①及時發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在的可能影響現(xiàn)場檢查結(jié)果的問題，要求企業(yè)對其進行整改；②提早發(fā)現(xiàn)申報資料中存在的可能影響產(chǎn)品工藝的環(huán)節(jié)，提醒檢查組成員予以關(guān)注。

主要存在的問題為：不同項目資料中所附質(zhì)量標準檢驗項目不一致；工藝描述與工藝驗證中使用的方法不一致；工藝描述過于簡單或不明確；申報資料中原輔料標準和檢驗方法與檢驗報告中標注的不一致；申報資料內(nèi)容不全。

對于技術(shù)審查階段發(fā)現(xiàn)問題，可能無法滿足現(xiàn)場檢查的需要或影響現(xiàn)場檢查實施，為避免或減少不必要的支出，中心會與申報單位進行溝通，推遲安排現(xiàn)場檢查。尤其對于補充申請，國家局發(fā)補時要求企業(yè)進行補充研究完成后，企業(yè)提交的申報資料中涉及的研究及驗證資料缺失則無法進行現(xiàn)場檢查。

2.2 企業(yè)《生產(chǎn)現(xiàn)場檢查匯報資料》存在的問題 按照中心制定的《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查須知》要求，企業(yè)應(yīng)在首次會議中提交“匯報材料”，使檢查員能夠迅速了解企業(yè)及品種的全面情況，抓住關(guān)鍵點、確定檢查思路，有利于檢查的順利開展，保證檢查的效率和質(zhì)量；要求企業(yè)在匯報材料準備時應(yīng)全面又重點突出。

目前，企業(yè)在首次會議時提交的匯報資料在大項目上缺失較少，在細節(jié)上仍需要進一步完善，主要體現(xiàn)在：生產(chǎn)設(shè)備、檢驗設(shè)備一覽表表格項目設(shè)計內(nèi)容缺失或項目內(nèi)容不全面、不科學(xué)；提供的信息不準確，與申報資料或現(xiàn)場實際不符；匯報資料內(nèi)容以藥物研究開發(fā)為主，動態(tài)生產(chǎn)相關(guān)的內(nèi)容介紹的過少；生產(chǎn)工藝流程及控制點介紹不詳細或與申報資料及工藝規(guī)程等有沖突等。

為了便于與檢查組之間的溝通，建議企業(yè)在滿足《檢查須知》中明確規(guī)定內(nèi)容的前提下，在匯報材料中以適宜的形式表明以下內(nèi)容。

2.2.1 品種動態(tài)生產(chǎn)方面：至少應(yīng)包括生產(chǎn)車間或生產(chǎn)線、經(jīng)驗證的生產(chǎn)能力、生產(chǎn)工藝驗證等情況，是否存在委托生產(chǎn)環(huán)節(jié)，是否為滿足動態(tài)生產(chǎn)需求進行車間改造或設(shè)備變更，若存在上述行為，應(yīng)描述是否經(jīng)相關(guān)部門批準或備案，描述是否進行相關(guān)的控制或驗證。

2.2.2 質(zhì)量檢驗方面：至少應(yīng)包括檢驗?zāi)芰?、校驗及周期、檢定時間及效期，若存在委托檢驗情形，說明是否經(jīng)相關(guān)部門備案。對于生產(chǎn)過程中使用或產(chǎn)生的原輔料內(nèi)包材、半成品、成品是否建立了質(zhì)量檢驗標準和操作規(guī)程，相關(guān)的檢驗儀器或檢驗方法是否經(jīng)過驗證確認，檢測中使用的標準品對照品來源是否與申報資料一致，檢測數(shù)據(jù)是否符合標準要求等。

2.2.3 物料管理方面：與申報產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的原輔料、包材的來源、供應(yīng)商審計、購入數(shù)量批次、儲存及發(fā)放使用情況，

2.2.4 小試、中試、大生產(chǎn)各階段生產(chǎn)批次、批量、設(shè)備變化及研究支持依據(jù)，原輔料、工藝、批量的變更情況等。

2.3 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查中的問題 《藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點及判定原則》中明確規(guī)定了檢查的重點和判定原則，總的原則是生產(chǎn)情況及條件經(jīng)實地確證，以及對生產(chǎn)過程中原始記錄進行審查，未發(fā)現(xiàn)真實性問題、且與核定的/申報的生產(chǎn)工藝相符合的，檢查結(jié)論判定為“通過”；發(fā)現(xiàn)真實性問題或與核定的/申報的生產(chǎn)工藝不相符的，檢查結(jié)論判定為“不通過”[2]。此外，GMP符合性、設(shè)備匹配性、數(shù)據(jù)完整性等也會在一定程度上影響檢查結(jié)論。

2012年，在現(xiàn)場檢查過程中未通過現(xiàn)場檢查的注冊申請有2項、中止檢查的注冊申請有5項，主要問題包括以下方面。

2.3.1 真實性問題：檢查組在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，某藥品生產(chǎn)企業(yè)存在用于穩(wěn)定性留樣樣品包裝箱內(nèi)使用泡沫填充的虛假行為，企業(yè)現(xiàn)場無合理解釋，且無法證實其研制用樣品真實生產(chǎn)數(shù)量。檢查組研究認為企業(yè)存在惡意作假行為，對其注冊現(xiàn)場檢查申請未予通過。在2012年現(xiàn)場檢查的申請中僅此1項申請存在真實性問題，未獲通過，占檢查總量的 1.5%；真實性方面問題僅為個例，說明目前現(xiàn)場檢查已能達到規(guī)范研究秩序的目的。

2.3.2 一致性問題：檢查組在現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)如下不一致情形：內(nèi)包裝模具與申報生產(chǎn)品種規(guī)格不匹配、配液或混合設(shè)備等與申報不一致、個別生產(chǎn)工藝操作參數(shù)不一致如總混時間、溶液pH值等。發(fā)現(xiàn)上述問題后，通過與企業(yè)溝通發(fā)現(xiàn)存在問題主要原因為：①企業(yè)未意識到生產(chǎn)設(shè)備在申報期間應(yīng)與申報資料一致，現(xiàn)有的國家局發(fā)布的與注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相關(guān)的法規(guī)文件對此方面的要求不具體，無相應(yīng)的指導(dǎo)原則，企業(yè)有時意識不到設(shè)備或工藝變化可能對工藝造成影響，針對變化企業(yè)也無充分研究，想當然的認為上述變化不會影響生產(chǎn)工藝，未予以充分的重視；②企業(yè)研發(fā)資金投入問題，多數(shù)企業(yè)考慮可能的研發(fā)風(fēng)險，在品種申報成功之前無設(shè)備硬件投入的計劃，在設(shè)備規(guī)模、設(shè)備選型方面以短期能夠使用為目標，無長期使用規(guī)劃，且為減少研發(fā)成本，在批量生產(chǎn)階段多選擇最小批量，在設(shè)備匹配性方面研究不充分，考慮的不夠全面。

對于這一類問題，希望企業(yè)能夠引起足夠的重視。在申報前全面學(xué)習(xí)有關(guān)文件，并與相關(guān)科室或中心充分進行溝通，了解政策法規(guī)要求。此外，企業(yè)也應(yīng)適當提高研發(fā)資金的投入，確保工藝研究的充分、申報工藝的可行性。

2.3.3 符合性方面：依據(jù)藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點，檢查主要分為5個方面24項要求，在檢查中可輻射為從匹配性、一致性、合規(guī)性、數(shù)據(jù)完整性、可行性多角度檢查品種的研制情況。在檢查中發(fā)現(xiàn)的問題主要表現(xiàn)為：①研制時一味降低成本，設(shè)計的生產(chǎn)批量接近設(shè)備生產(chǎn)能力的底線，造成動態(tài)生產(chǎn)時損耗過大，收率普遍低于設(shè)定值；②注冊申報資料中生產(chǎn)工藝描述過于簡單，一些關(guān)鍵參數(shù)未體現(xiàn)，而在現(xiàn)場檢查中企業(yè)提供的產(chǎn)品工藝規(guī)程、標準操作規(guī)程、動態(tài)生產(chǎn)過程及批生產(chǎn)記錄四者之間存在著描述不具體，甚至有不一致的情況，如工藝規(guī)程及批生產(chǎn)記錄中對干燥工序描述不具體（未規(guī)定托盤碼放層數(shù)、物料厚度、干燥時間等要求），不利于指導(dǎo)工人的實際操作；③工藝驗證方案及報告簡單、數(shù)據(jù)分析不完整，如取樣方法描述不全面、關(guān)鍵工序收率及物料平衡相關(guān)數(shù)據(jù)未歸檔、包衣工序?qū)Π陆K點的控制無相關(guān)數(shù)據(jù)支持、驗證后僅進行數(shù)據(jù)收集但缺少分析等；④存在動態(tài)現(xiàn)場檢查企業(yè)制定的輔料質(zhì)量標準與申報的標準不符的情形。

因為存在上述問題，部分企業(yè)動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查被迫暫停，重新進行相關(guān)數(shù)據(jù)的收集整理或進行批量的放大。希望企業(yè)在今后產(chǎn)品生產(chǎn)試制時能夠積極參照藥品研發(fā)相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則（或指南），根據(jù)申報品種特點、生產(chǎn)設(shè)備的能力，基于風(fēng)險管理的理念，對產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行全面的研究、設(shè)計和充分驗證，確保申報資料的完整，生產(chǎn)工藝的可行。

2.3.4 GMP符合性方面：在《藥品注冊管理辦法》第六十三條中明確要求：樣品應(yīng)當在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求。但隨著藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的開展，我們發(fā)現(xiàn)在動態(tài)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查過程中違反藥品GMP的情形大量存在，有時甚至有比較嚴重的缺陷發(fā)生，如清潔驗證未完成，未對新增品種的清潔風(fēng)險進行評估；無菌保證措施不到位，注射劑過濾工序濾器組裝無百級保護；輔料、中間產(chǎn)品檢驗項目不全或個別項目不合格仍投入使用等。

由于法規(guī)文件中沒有明確的規(guī)定，不符合GMP要求是否會影響藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查結(jié)論，仍存在很大爭議。因此，GMP符合性問題并未得到企業(yè)的足夠重視，企業(yè)動態(tài)生產(chǎn)過程中均或多或少存在違反GMP要求的行為。目前，在檢查中檢查組和中心會綜合考慮申報品種的特點和發(fā)現(xiàn)的違反GMP要求的問題的嚴重程度確定是否會影響檢查結(jié)論，建議企業(yè)在生產(chǎn)過程中能夠規(guī)范化研究和生產(chǎn)，避免由于GMP符合性問題導(dǎo)致的不通過情形。

3 希望

為了完成藥品研究向藥品生產(chǎn)的順利轉(zhuǎn)化，企業(yè)應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查工作的要求和GMP的要求，查找薄弱環(huán)節(jié)，推進管理精細化，加強質(zhì)量源于設(shè)計及風(fēng)險管理的理念，提升誠信意識，保證上市后產(chǎn)品工藝持續(xù)穩(wěn)定、質(zhì)量安全有效。