北京萬(wàn)輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司（100000）魯荻

隨著全球一體化加速發(fā)展，中國(guó)制藥企業(yè)面對(duì)國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)激烈的競(jìng)爭(zhēng)，因此必須力爭(zhēng)進(jìn)入全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的價(jià)值鏈和供應(yīng)鏈中，成為其中重要的一環(huán)。從2012年起到2015年，跨國(guó)公司有很大一批專(zhuān)利藥即將到期，這一現(xiàn)象被形象地稱(chēng)為“專(zhuān)利懸崖”（Pharmaceutical patent cliff）。世界人口數(shù)量的激增、老齡化的加劇以及全球經(jīng)濟(jì)危機(jī)給各國(guó)政府在財(cái)政上帶來(lái)了巨大的壓力，各國(guó)政府紛紛支持各種仿制藥的使用，扶持仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此對(duì)中國(guó)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是挑戰(zhàn)和機(jī)遇并存。

中國(guó)制藥行業(yè)面臨諸多的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，如中國(guó)制藥行業(yè)以原料藥生產(chǎn)最具有競(jìng)爭(zhēng)力，但缺乏高附加值制劑產(chǎn)品，使得進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的“中國(guó)制造”仿制藥寥寥無(wú)幾。盡管?chē)?guó)內(nèi)建立了GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]與審批制度，但由于國(guó)內(nèi)外藥品質(zhì)量管理體系的差異性、缺乏熟悉東西方法規(guī)及標(biāo)準(zhǔn)的人才、語(yǔ)言溝通的障礙等因素，導(dǎo)致國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在硬件、軟件與人員素質(zhì)方面難以達(dá)到國(guó)外GMP要求的標(biāo)準(zhǔn)。本論文以獲得歐盟GMP認(rèn)證制藥企業(yè)實(shí)例來(lái)介紹企業(yè)按照歐盟GMP的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行的大量質(zhì)量管理體系的構(gòu)建工作。從改造硬件、軟件、轉(zhuǎn)變理念、重視質(zhì)量體系中的關(guān)鍵要素等幾個(gè)方面進(jìn)行分析，及時(shí)消除影響藥品的不安全因素，最大程度地確保藥品的安全性和有效性。

1 質(zhì)量管理體系的構(gòu)建

質(zhì)量檢驗(yàn)合格的藥品未必是符合歐盟GMP要求的，任何一個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差都會(huì)影響到最終藥品的質(zhì)量，而這潛在風(fēng)險(xiǎn)不一定能在最終質(zhì)量檢驗(yàn)時(shí)被發(fā)現(xiàn)，因此藥品質(zhì)量必須有一個(gè)完善的質(zhì)量管理體系來(lái)保證。

國(guó)內(nèi)GMP檢查執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)和管理理念，質(zhì)量管理以檢驗(yàn)控制和過(guò)程控制為主，通常是發(fā)生問(wèn)題后再補(bǔ)救，重認(rèn)證結(jié)果而輕日常管理，認(rèn)證前搞突擊而認(rèn)證后又恢復(fù)常態(tài)，質(zhì)量管理在本質(zhì)上得不到真正的提高。

歐盟GMP檢查雖然只有短短的4天左右時(shí)間，但是企業(yè)要想達(dá)到歐盟GMP法規(guī)要求，必須從軟件改造，硬件改造及濕件方面做足做實(shí)前期準(zhǔn)備工作，完善好整個(gè)質(zhì)量管理體系的建設(shè)，同時(shí)應(yīng)在質(zhì)量管理工作中引入風(fēng)險(xiǎn)管理意識(shí)，通過(guò)變更控制、偏差處理、糾正與預(yù)防措施（CAPA）、自檢，產(chǎn)品質(zhì)量回顧等質(zhì)量控制的工具主動(dòng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量體系持續(xù)穩(wěn)定改進(jìn)。

1.1 軟件改造 從文件體系開(kāi)始，企業(yè)需要對(duì)文件進(jìn)行大規(guī)模的審評(píng)，確認(rèn)需要修訂的文件數(shù)量以及增加新訂的數(shù)量；對(duì)主要的管理文件和SOP進(jìn)行翻譯。建立和落實(shí)這些管理文件和操作文件需要投入大量的時(shí)間和精力，同時(shí)對(duì)人員素質(zhì)和理念上的轉(zhuǎn)變有很高的要求。

對(duì)文件體系存在問(wèn)題較多的部分進(jìn)行重點(diǎn)修訂，如風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、偏差等。歐盟GMP注重風(fēng)險(xiǎn)管理，防患于未然，及時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況并做出相應(yīng)的糾偏，對(duì)于偏差只要與文件規(guī)定不符，與生產(chǎn)條件不符，都一律視為偏差。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚，并啟動(dòng)糾正與預(yù)防措施（CAPA）程序，在確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響后才可以放行。QA應(yīng)對(duì)偏差情況進(jìn)行匯總和分析，并將其作為培訓(xùn)的主要內(nèi)容，從中吸取教訓(xùn)，積累經(jīng)驗(yàn)，避免同樣的偏差再次發(fā)生。

細(xì)化流程要求每一個(gè)環(huán)節(jié)都要有規(guī)定。歐盟認(rèn)證的現(xiàn)場(chǎng)檢查通常是以產(chǎn)品為主線，按其生產(chǎn)流程進(jìn)行縱向檢查。從物料接收到成品銷(xiāo)售，通過(guò)物料在不同工序的流轉(zhuǎn)，結(jié)合批生產(chǎn)記錄、SOP等文件查到每個(gè)細(xì)節(jié)，實(shí)現(xiàn)車(chē)間每臺(tái)設(shè)備都有一套相應(yīng)的規(guī)程。

最后將文件所規(guī)定的內(nèi)容落到實(shí)處。以前從領(lǐng)導(dǎo)層到員工做什么都是“我行我素”，認(rèn)為“規(guī)定是死的，自己是活的”，而迎接歐盟檢查必須將以往舊的習(xí)慣整個(gè)剔除，實(shí)現(xiàn)自覺(jué)按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程做。意識(shí)的改變和培訓(xùn)的深入相當(dāng)重要，通過(guò)對(duì)文件的一級(jí)和二級(jí)培訓(xùn)，到現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行培訓(xùn)，筆試、口試和實(shí)操相結(jié)合進(jìn)行考核，讓員工通過(guò)培訓(xùn)知道為什么要這樣做，做到什么程度為合格標(biāo)準(zhǔn)，真正理解“做什么，寫(xiě)什么”和“寫(xiě)什么，做什么”的含義。

1.2 硬件改造 歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件能夠避免人員操作的隨意性。歐盟GMP認(rèn)證不接受“硬件不足，軟件支持”的說(shuō)法。因此要想達(dá)到歐盟GMP的標(biāo)準(zhǔn)，必須進(jìn)行大規(guī)模的設(shè)備更新和廠房改造。硬件改造分別從公用系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)和輔助系統(tǒng)開(kāi)始。

公用系統(tǒng)對(duì)空調(diào)系統(tǒng)、除塵系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、人員物料流向、能源動(dòng)力、攝像監(jiān)控系統(tǒng)、廠房?jī)?nèi)表面和質(zhì)量檢驗(yàn)進(jìn)行改造。如為保證空氣潔凈度及對(duì)其系統(tǒng)的要求—如房間壓差、換氣次數(shù)、溫濕度、微生物、塵埃粒子等都能夠達(dá)到歐盟規(guī)定的要求。增加空調(diào)機(jī)組數(shù)量，為實(shí)現(xiàn)對(duì)高效過(guò)濾器狀態(tài)的管理，安裝高效過(guò)濾器壓差計(jì)，可實(shí)現(xiàn)高效過(guò)濾器的時(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，每個(gè)高效過(guò)濾器配備檢測(cè)孔可實(shí)現(xiàn)定期效驗(yàn)和完整性檢測(cè)，并為高效過(guò)濾器維護(hù)和更換提供數(shù)據(jù)支持；每個(gè)高效過(guò)濾器配有下調(diào)風(fēng)閥，可隨時(shí)根據(jù)房間壓差及送風(fēng)量隨時(shí)調(diào)整；每個(gè)房間配有壓差計(jì)、溫濕度儀可對(duì)空調(diào)系統(tǒng)硬件進(jìn)行監(jiān)測(cè)；系統(tǒng)配備外置式嗅氧發(fā)生器，表冷除濕段及加濕功能。建立直排除塵（房間）、工藝除塵（設(shè)備直接）、清潔除塵（衛(wèi)生）三套系統(tǒng)。三套系統(tǒng)明確區(qū)分功能，特點(diǎn)是所有生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的塵離開(kāi)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，避免了二次污染。

生產(chǎn)系統(tǒng)對(duì)配粉、制粒、配漿、總混、壓片、灌裝、包衣、檢片、內(nèi)包裝和外包裝系統(tǒng)進(jìn)行改造。如在配粉系統(tǒng)改造中，增加自循環(huán)系統(tǒng)稱(chēng)量罩，為避免物料混淆和污染，將粉碎和過(guò)篩兩道工序分開(kāi)在不同房間進(jìn)行。

輔助系統(tǒng)對(duì)物料轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)、清潔、干燥系統(tǒng)、貯運(yùn)系統(tǒng)和計(jì)量系統(tǒng)進(jìn)行改造。如為滿足國(guó)際認(rèn)證產(chǎn)品生產(chǎn)的需要，對(duì)制粒機(jī)增加在線清潔CIP。全面完善生產(chǎn)系統(tǒng)的計(jì)量設(shè)備，提高計(jì)量精度，并具有可打印的特點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)記錄的追溯性。

1.3 轉(zhuǎn)變理念 到廠檢查前，歐盟檢查官會(huì)提前告知檢查的范圍，每天檢查的大致項(xiàng)目。但歐盟GMP認(rèn)證的現(xiàn)場(chǎng)檢查比國(guó)內(nèi)認(rèn)證更為仔細(xì)和嚴(yán)格。歐盟檢查官員會(huì)根據(jù)每個(gè)人實(shí)際的工作情況提出有針對(duì)性的問(wèn)題，然后提取他們的理解和看法，并進(jìn)一步做出更深入的探討。

國(guó)內(nèi)GMP認(rèn)證過(guò)于強(qiáng)調(diào)條款的符合性，而歐盟GMP則注重風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量的前提下，對(duì)于墻角的弧度，地漏的形狀這類(lèi)量化的標(biāo)準(zhǔn)并不細(xì)究。

在現(xiàn)場(chǎng)檢查中，被檢查方并不是完全被動(dòng)的，也有自己的申訴權(quán)利。但是回答問(wèn)題必須簡(jiǎn)單扼要，絕不多加。檢查雙方可以各自闡述自己的觀點(diǎn)，最后達(dá)成共識(shí)。檢查方式更具人性化、合理化。

2 質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵點(diǎn)

2.1 風(fēng)險(xiǎn)管理 根據(jù)2005年11月19日ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）發(fā)布的Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（Quality Risk Management）[2]，歐盟于2008年將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理引入GMP指南作為附錄20發(fā)布，主要原則：必須生產(chǎn)確保適合預(yù)期用途，符合上市許可要求的藥品，不能由于安全性、質(zhì)量或者有效性不足而將患者置于風(fēng)險(xiǎn)之中，要達(dá)到這樣的質(zhì)量目標(biāo)，必須有個(gè)綜合設(shè)計(jì)和正確實(shí)施的系統(tǒng)，整合生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系以及藥品風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)。

通過(guò)實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理可完善企業(yè)質(zhì)量管理系統(tǒng)；識(shí)別引起質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵控制點(diǎn)，從而降低質(zhì)量管理體系中的漏洞或者盲點(diǎn)。此外，藥品生產(chǎn)企業(yè)在遇到質(zhì)量問(wèn)題時(shí)，可通過(guò)數(shù)據(jù)量化，增強(qiáng)管理層進(jìn)行決策的科學(xué)性和可操作性。而藥品生產(chǎn)是藥品整個(gè)環(huán)節(jié)中的重要部分，直接影響到藥品的安全有效。中國(guó)是原料藥的出口大國(guó)，但產(chǎn)品的附加值不高，因此要想增強(qiáng)出口藥品的核心競(jìng)爭(zhēng)力，企業(yè)就必須考慮將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具作為制劑產(chǎn)品出口到美國(guó)和歐洲的一項(xiàng)基本要求。

2.2 偏差處理 任何與已批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件、安全、環(huán)境等與生產(chǎn)過(guò)程中各種相關(guān)影響因素不相符的情況，都稱(chēng)為偏差。

偏差按照影響程度不同，分為嚴(yán)重偏差、重要偏差和次要偏差；按照影響范圍不同可以分為局部偏差和系統(tǒng)偏差。嚴(yán)重偏差：該偏差會(huì)很明顯影響到其他產(chǎn)品、其他批次、其他過(guò)程、其他體系或程序。重要偏差：該偏差會(huì)影響到特定批次，不太可能影響到其他產(chǎn)品、其他批次、其他過(guò)程、其他體系或程序。次要偏差：該偏差不太可能影響到產(chǎn)品。局部偏差：個(gè)別操作錯(cuò)誤或管理疏漏造成的偏差，不影響或僅影響特定批次產(chǎn)品質(zhì)量及工序。系統(tǒng)偏差：管理系統(tǒng)的錯(cuò)誤，對(duì)質(zhì)量過(guò)程、體系影響的偏差。

偏差的類(lèi)型分為：與生成工藝有關(guān)的偏差，與設(shè)定的生成條件不相符的偏差和檢驗(yàn)偏差。偏差處理的程序：在生產(chǎn)或者檢驗(yàn)過(guò)程中，出現(xiàn)偏差應(yīng)立即啟動(dòng)偏差調(diào)查，列出偏差發(fā)生的所有可能因素，對(duì)每個(gè)因素逐項(xiàng)分析調(diào)查。收集相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析，調(diào)查相關(guān)記錄文件作為因素調(diào)查的證據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，找出偏差發(fā)生的根源。對(duì)偏差進(jìn)行分類(lèi)，組織風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，評(píng)估偏差對(duì)質(zhì)量造成的影響，評(píng)估所有相關(guān)批次，并列出處理措施。同時(shí)采取糾正與預(yù)防措施防止類(lèi)似偏差再次發(fā)生。

2.3 變更控制 變更是指與藥品生產(chǎn)GMP體系相關(guān)的某些內(nèi)容發(fā)生改變。變更控制是對(duì)可能影響廠房設(shè)施、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗(yàn)證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個(gè)正式系統(tǒng)。具體步驟：申請(qǐng)變更（必須詳細(xì)描述變更理由，包括潛在影響的評(píng)估，對(duì)質(zhì)量、工藝、系統(tǒng)、文件、培訓(xùn)、注冊(cè)等的影響），相關(guān)部門(mén)評(píng)估，質(zhì)量部門(mén)最終批準(zhǔn)或拒絕變更要求，實(shí)施變更，變更結(jié)果確認(rèn)等。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍和對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度以及變更是否影響注冊(cè)、變更時(shí)限等，可有不同的分類(lèi)方式，如可將變更分為I級(jí)變更，II級(jí)變更，III級(jí)變更。

I級(jí)變更是指不影響注冊(cè)的內(nèi)部變更，包括機(jī)構(gòu)調(diào)整，廠房設(shè)施標(biāo)識(shí)的改變等。II級(jí)變更是指對(duì)產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性不大可能產(chǎn)生影響，也不會(huì)使生產(chǎn)工藝發(fā)生漂移，因而不需要主要的開(kāi)發(fā)工作便可以批準(zhǔn)執(zhí)行的變更。III級(jí)變更包括對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可能存在潛在重大影響，需要主要的開(kāi)發(fā)工作的變更以及與注冊(cè)法規(guī)相關(guān)、需要在藥品管理部門(mén)備案或申報(bào)并得到批準(zhǔn)的變更。

2.4 糾正與預(yù)防措施（CAPA） 糾正與預(yù)防措施一般簡(jiǎn)稱(chēng)CAPA（Corrective Action and Preventive Action），是兩個(gè)不同的概念。糾正是為了消除造成偏差、缺陷、風(fēng)險(xiǎn)的原因，改變錯(cuò)誤狀態(tài)，以防止再次發(fā)生所采取的補(bǔ)救措施；預(yù)防措施是為了消除潛在的可造成偏差的原因，找到產(chǎn)生問(wèn)題的根源，從根本上杜絕此類(lèi)問(wèn)題的再次發(fā)生。對(duì)發(fā)生的問(wèn)題要進(jìn)行潛在影響的評(píng)估，看是否對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成缺陷，若有則應(yīng)按照偏差來(lái)處理。此外，還要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)問(wèn)題可能產(chǎn)生的影響，對(duì)問(wèn)題的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別嚴(yán)重程度的不同，對(duì)改正行動(dòng)的級(jí)別進(jìn)行劃分。

獲得歐盟認(rèn)證僅是企業(yè)走向國(guó)際市場(chǎng)的第一步。從根本上落實(shí)好質(zhì)量管理體系中各項(xiàng)要素，構(gòu)建一個(gè)完善的質(zhì)量體系才是藥品質(zhì)量生產(chǎn)的根本保證。面對(duì)偏差的出現(xiàn)，中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)通常采取逃避、造假的手段，證明完全沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)“偏差”。這不僅會(huì)讓歐盟檢查官員產(chǎn)生懷疑，也不利于產(chǎn)品質(zhì)量的改進(jìn)，更不利于提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的加強(qiáng)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該正視偏差的產(chǎn)生，進(jìn)行偏差調(diào)查發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，提出糾正和預(yù)防措施，進(jìn)行相應(yīng)的變更，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)變更項(xiàng)目實(shí)施前后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定變更的可行性。通過(guò)完整的質(zhì)量管理體系，促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量保持持續(xù)改進(jìn)、持續(xù)創(chuàng)新。