顏 芳,孟榮榮,陳 琳,傅 強

(第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院腫瘤科,上海,200433)

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤,發(fā)病率占第3位,死亡率居各種惡性腫瘤的第2位[1-3]。中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率雖然較西方發(fā)達國家低,但近年來發(fā)病率呈上升趨勢,且多數(shù)患者在確診時已發(fā)生轉(zhuǎn)移[4]?；瘜W治療仍是晚期結(jié)直腸癌的主要治療手段,以氟尿嘧啶(5-Fu)及其衍生物為基礎聯(lián)合奧沙利鉑(LOHP)或伊立替康(CPT-11)的聯(lián)合化療方案可顯著改善晚期結(jié)直腸癌患者的生活質(zhì)量,延長生存期。2011年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦晚期結(jié)直腸癌可采用FOLFOX、FOLFIRI、XELOX等方案互為一、二線治療,但尚無臨床證據(jù)證明哪種方案能給患者帶來更多的獲益。本研究對FOLFOX或XELOX化療方案失敗的晚期結(jié)直腸癌患者予以IRIS方案(伊立替康,替吉奧)化療,療效較好,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年5月—2010年6月本院收治的晚期結(jié)直腸癌患者54例。其中男32例,女22例。年齡22～68歲,中位年齡51歲。其中結(jié)腸癌23例,直腸癌31例。組織病理類型:低分化腺癌28例,中分化腺癌 20例,高分化腺癌6例。主要的轉(zhuǎn)移部位為肝、肺及淋巴結(jié),其中單部位轉(zhuǎn)移19例,多部位轉(zhuǎn)移35例。所有患者符合以下標準:①有明確病理組織學診斷;②有可經(jīng)影像學評估測量的病灶;③既往接受FOLFOX或XELOX方案化療失敗且未使用伊立替康,化療失敗至本次入組時間至少3周以上;④行為狀態(tài)(PS)評分為0～1分;⑤心電圖、血常規(guī)及肝腎功能基本正常,無化療禁忌癥。

1.2 方法

1.2.1 治療方法:伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司生產(chǎn))180 mg/m2,第1天,靜脈滴注 90 min。替吉奧(S-1,魯南制藥集團山東新時代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))根據(jù)體表面積給藥,體表面積<1.25 m2,S-1 80mg/d;體表面積1.25～1.5m2,S-1 100 mg/d;體表面積>1.5 m2,S-1 120 mg/d。早飯后及晚飯后分2次服用,服藥14d,停藥7 d,21 d為1周期。用藥至疾病進展或毒性不能耐受,最多完成8周期?；熯^程中予以止吐,保肝等支持治療。每次化療前后復查血常規(guī)及肝腎功能,若發(fā)生3/4級骨髓抑制,立即予以粒細胞擊落刺激因子(G-CSF)等支持治療;3/4級急性腹瀉予以阿托品0.25 mg肌肉注射,延遲性腹瀉予以鹽酸洛哌丁胺4mg口服,之后每2h口服2 mg直至癥狀緩解12 h停止。若連續(xù)2周期出現(xiàn)4級毒副反應,則減量至原劑量的75%;若減量后仍不能耐受,則停藥出組。

1.2.2 觀察指標:①生存質(zhì)量評定:根據(jù)一般狀況評分標準(KPS),評價治療前后患者生存質(zhì)量,治療后較治療前評分增加10分為提高,減少10分為降低,增加或降低不足10分為穩(wěn)定,以(升高+穩(wěn)定)計算生存質(zhì)量改善率。②免疫功能評定:患者空腹采集靜脈血,流式細胞儀檢測外周血中自然殺傷(NK)細胞及 T細胞亞群變化。③治療前后,酶聯(lián)免疫吸附測定(Elisa)法檢測患者外周血中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平。④觀察療效及不良反應發(fā)生情況。

1.2.3 療效和不良反應評估:療效評定根據(jù)實體瘤的客觀療效評價(RECIST)標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？陀^有效率(RR)為CR+PR病例占可評價病例的百分數(shù),CR或PR患者需經(jīng)4周后再證實;疾病控制率(DCR)為CR+PR+SD病例占可評價病例的百分數(shù)。疾病進展時間(T TP)定義為本方案化療開始至出現(xiàn)疾病進展時間。按毒性評估標準(NCI-CTC)3.0評估不良反應,常見毒副反應分為4級。

2 結(jié) 果

2.1 患者治療前后生存質(zhì)量、免疫狀態(tài)、VEGF水平變化情況

54例患者治療后KPS評分升高36例,穩(wěn)定11例,下降7例,生存質(zhì)量改善率為87.0%。治療前NK細胞活性為(23.8±3.5)%,治療后提高至(28.2±3.6)%,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01);治療前CD4+/CD8+為(1.36±0.23)%,治療后提高至(1.59±0.21)%,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。治療前血清VEGF水平為(188.6±21.3)pg/mL,治療后降低為(98.4±14.3)pg/mL,與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

2.2 臨床療效

54例患者最少用藥周期為2周期,最多用藥周期為8周期,平均每例患者接受化療4.3周期。所有患者均可評價客觀療效,其中CR1例(1.9%),PR10例(18.5%),SD21例(38.9%),PD 22例(40.7%),RR 20.1%,DCR 59.3%,TTP為4.8月。隨訪至2011年6月,已有42例患者死亡,與腫瘤進展有關(guān)。TTP為4.8月。

2.3 不良反應

本方案主要的不良反應有骨髓抑制、膽堿能綜合征、消化道反應及脫發(fā)。骨髓抑制以白細胞總數(shù)及中性粒細胞減少最為明顯,發(fā)生率在55%以上。3/4級中性粒細胞減少的發(fā)生率為11.1%,3/4級腹瀉的發(fā)生率為14.8%,3/4級膽堿能綜合征的發(fā)生率為3.7%。大部分患者經(jīng)對癥支持治療后均能按計劃完成治療,其中有1例患者因4級腹瀉及中性粒細胞減少將伊立替康減量至原劑量的75%,無低白性發(fā)熱和化療相關(guān)死亡病例。其他不良反應如惡心、嘔吐、口腔炎、乏力等多為1/2級,經(jīng)及時對癥治療后癥狀均可緩解。

3 討 論

晚期結(jié)直腸癌的治療以化療為主,50%～80%晚期結(jié)直腸癌患者在一線治療后,需二線化療,目前常用的化療方案是FOLFIRI和FOLFOX方案[5-6]。多項隨機研究顯示,FOLFIRI方案作為一、二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌均可明顯延長PFS[7]。FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的 RR為 10%～30%,DCR為60%～86%,PFS為2.5～6.0個月,主要不良反應為中性粒細胞減少、腹瀉及急性膽堿能綜合征;中性粒細胞減少發(fā)生率在70%以上,其中3/4級發(fā)生率為20%以上,有5%伴發(fā)熱;腹瀉發(fā)生率為60%以上,3/4級發(fā)生率為5%左右[8-10]。

多年以來,氟尿嘧啶一直是結(jié)直腸癌晚期一、二線化療的首選藥物。現(xiàn)有循證醫(yī)學證據(jù)表明,5-Fu持續(xù)靜脈給藥療效優(yōu)于靜脈推注,但持續(xù)的靜脈給藥容易產(chǎn)生靜脈炎或因中心靜脈置管等因素不易被患者接受。因此,本研究采用口服S-1聯(lián)合伊立替康治療一線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌。S-1是近年來研制出新一代的氟尿嘧啶衍生物口服抗腫瘤藥物,它由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)以及奧替拉西鉀(OXO)以1∶0.4∶1摩爾比例組成。FT是5-Fu的前體藥物,口服后經(jīng)肝臟代謝生成5-Fu,生物利用度良好;CDHP可抑制二氫嘧啶脫氫酶,保護5-Fu不被降解;OXO可抑制腸道乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶,阻斷5-Fu的磷酸化,減輕5-Fu在腸道的磷酸化產(chǎn)物引起的消化道不良反應。伊立替康屬半合成的喜樹堿衍生物,主要作用于真核細胞DNA的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ,阻礙DNA復制和轉(zhuǎn)錄,使DNA鏈不可逆斷裂,導致細胞死亡,與5-Fu類藥物聯(lián)合治療結(jié)直腸癌,無交叉耐藥性。

本研究顯示,S-1口服2周聯(lián)合伊立替康180 mg/m2第1天的3周IRIS方案治療一線治療失敗的晚期結(jié)直腸癌,RR20.1%,DCR 59.3%,TTP為4.8月,與目前常用的FOLFIRI方案療效相似。中性粒細胞減少發(fā)生率為59.3%(32/54),3/4級為 11.1%(6/54),較FOLFIRI方案低。腹瀉發(fā)生率為 64.8%(35/54),3/4級為14.8%(8/54),較FOLFIRI方案高。其他常見不良反應為急性膽堿能綜合征、乏力,但多為1/2級,經(jīng)及時對癥治療后多能緩解,基本不影響治療進程。本方案發(fā)生惡心、嘔吐及手足綜合征較CapeIRI方案(卡培他濱聯(lián)合伊立替康)少[7]。日本Ⅲ期臨床FIRIS研究比較IRIS和FOLFIRI方案二線治療晚期結(jié)直腸癌的療效,其結(jié)果顯示:IRIS組和FOLFIRI組的PFS分別是5.8個月和5.1個月,OS分別為19.6個月和18.2個月;3/4級中性粒細胞減少分別為36%和52%,3/4級腹瀉分別為20.5%和5%[10],PFS較其略差,可能與伊立替康劑量較低有關(guān)。同時,FIRIS研究入組時奧沙利鉑在日本尚未納入腸癌的一線治療,因此其中有40%的入組患者未接受奧沙利鉑方案治療,導致結(jié)果可能存在偏倚,不良反應方面本研究與此基本一致。

本研究還觀察了患者治療前后生存質(zhì)量、免疫狀態(tài)、VEGF水平變化情況,結(jié)果表明,治療后顯著改善了患者NK細胞活性,提高了CD4+/CD8+比值,抑制了血清中VEGF的表達,改善了患者的生存質(zhì)量。綜上所述,伊立替康聯(lián)合替吉奧膠囊二線治療晚期結(jié)直腸癌療效較好,不良反應患者多可耐受,值得臨床進一步研究推廣。

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