湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院（410208）張雪昀 申揚(yáng)帆

有機(jī)藥物種類繁多，性質(zhì)復(fù)雜，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、銷售、臨床使用過程中，其中部分藥品可能發(fā)生自動(dòng)氧化而變質(zhì)失效。自動(dòng)氧化反應(yīng)是有機(jī)藥物變質(zhì)失效的重要原因之一。有機(jī)藥物自動(dòng)氧化之后會(huì)使藥物顏色變深，形成沉淀物，甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)。如有機(jī)砷試劑氧化后顏色變暗，毒性增加；麻醉乙醚氧化后產(chǎn)生有毒的過氧化物；氯仿氧化后生成有毒的光氣等，會(huì)嚴(yán)重影響人們用藥安全有效的可靠性。

由于藥品的劑型眾多，有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)各異，影響自動(dòng)氧化反應(yīng)的因素錯(cuò)綜復(fù)雜。因此，研究能發(fā)生自動(dòng)氧化反應(yīng)的有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)類型、反應(yīng)機(jī)理及影響因素，并掌握其變化規(guī)律，對(duì)于做好藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)業(yè)務(wù)和做好有機(jī)藥物的貯藏、保管、養(yǎng)護(hù)和使用等工作，具有重要的指導(dǎo)意義和實(shí)際作用。

1 能發(fā)生自動(dòng)氧化反應(yīng)的有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型[1][2][3][4][5][6]

1.1 酚類藥物 這類藥物中，由于苯氧間p-п共軛，使苯環(huán)的電子密度增高，易于形成苯氧負(fù)離子，易發(fā)生異裂自動(dòng)氧化。如苯酚、水楊酸鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、左旋多巴、多巴胺、止血敏、已烯雌酚、生育酚、維生素B6、嗎啡、去水嗎啡等。其中，有許多在光線下可被空氣中的氧氣所氧化而形成有色的醌類化合物。如水楊酸鈉溶液氧化后變成黃棕色或棕紅色，甚至黑色，就是形成醌式結(jié)構(gòu)之故。

在苯環(huán)上引入給電子基團(tuán)，如氨基、羥基、烷氧基和烷基時(shí)，環(huán)上電子云密度增大，還原性增強(qiáng)，易發(fā)生自動(dòng)氧化；在苯環(huán)上引入吸電子基團(tuán)，如羧基、硝基、磺酸基和電負(fù)性較大的鹵素時(shí)，環(huán)上的電子云密度減小，使還原性減弱，較難發(fā)生自動(dòng)氧化。

1.2 烯醇類藥物 維生素C是這類藥物的代表，分子中含有烯醇基，極易氧化，氧化過程較為復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2，3-二酮古羅糖酸，此化合物還會(huì)進(jìn)一步氧化為草酸與L-蘇阿糖酸。

1.3 含碳碳雙鍵類藥物 含碳碳雙鍵較多的藥物易被空氣中的氧氣所氧化。如維生素A、維生素D、亞油酸、油脂等，尤其是具有共軛雙鍵的藥物及含蒎烯、萜烯的揮發(fā)油（如松節(jié)油主要成分為α-蒎烯）等，受光、空氣、水、重金屬離子（Cu2+、Fe3+）、微生物等的影響，均易被氧化、酸敗，產(chǎn)生具有臭味的、對(duì)人體黏膜有刺激作用的低級(jí)醛和羧酸及低級(jí)酮等物質(zhì)，不宜供藥用。

1.4 含芳伯胺基類藥物 含芳伯胺基的藥物很易被氧化，尤其是它們的水溶液。如鹽酸普魯卡因和磺胺類藥物等。

1.5 吡唑酮類藥物 此類藥物如氨基比林、安乃近等，由于吡唑酮環(huán)上的不飽和鍵而導(dǎo)致性質(zhì)不穩(wěn)定，極易氧化變色。開始時(shí)微帶黃色，然后色澤變深。

1.6 吩噻嗪類藥物 此類藥物包括鹽酸異丙嗪、鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、三氟拉嗪等，它們都具有較易氧化的苯并吩噻嗪母環(huán)，具有類似鄰氨基酚的結(jié)構(gòu)。此類藥物在空氣和日光中放置，易變?yōu)榧t色。其原因主要是吩噻嗪環(huán)可被氧化生成醌型化合物和亞砜型化合物。此外，吩噻嗪環(huán)上與氮相連的脂鏈可發(fā)生斷裂，其生成物亦可進(jìn)一步氧化，使顏色加深。

1.7 含巰基類藥物 脂肪性或芳香性巰基均易自動(dòng)氧化。如二巰基丙醇、二巰基丁二鈉、二巰基丙磺酸鈉、谷胱甘肽、巰基嘌呤、丙基硫氧嘧啶和半胱氨酸等較不穩(wěn)定，接觸空氣或遇光易氧化生成二硫化物等。

1.8 醇類藥物 醇類羥基在一般情況下，還原性較弱。但是具有α-羥基-β-氨基結(jié)構(gòu)的麻黃堿易被氧化，睪丸素的17-羥基為仲醇，也較易氧化變質(zhì)等。

1.9 硫胺類藥物 鹽酸硫胺（維生素B1）有引濕性，無(wú)水物露置于空氣中，能迅速吸水；在酸性介質(zhì)中較穩(wěn)定，當(dāng)pH值增至5時(shí)，穩(wěn)定性逐漸變差。在堿性溶液中迅速分解，與空氣中的氧氣接觸，易被氧化成具有熒光的硫色素（硫胺熒），即喪失功效；遇光或與Cu2+、Fe3+、Mn2+等金屬離子接觸，均能加速氧化作用。

1.10 含低價(jià)金屬有機(jī)化合物類藥物 此類藥物易被氧化為高價(jià)金屬離子或含高價(jià)金屬有機(jī)化合物。如酒石酸銻鉀、砷凡納明等。

2 有機(jī)藥物自動(dòng)氧化的機(jī)理[1][2][3][4][5][6]

有機(jī)藥物的自動(dòng)氧化機(jī)理十分復(fù)雜，許多有機(jī)藥物的自動(dòng)氧化機(jī)理目前尚不清楚，各類有機(jī)藥物自動(dòng)氧化機(jī)理的差別也較大，但主要有均裂自動(dòng)氧化和異裂自動(dòng)氧化兩種氧化機(jī)理。

2.1 均裂自動(dòng)氧化 在光照（如紫外光）、金屬離子催化和引發(fā)劑（如過氧化物）存在時(shí)，脂肪族的醚、醇、胺的α位C-H鍵及醛基的C-H鍵常發(fā)生均裂。

有機(jī)藥物在催化劑、熱或光的影響下，與氧形成游離基，然后產(chǎn)生游離基的鏈反應(yīng)。如以RH代表藥物，一般鏈反應(yīng)分為三步進(jìn)行：第一步：RH——→R?＋H?（鏈形成）；第二步：R?＋O2——→ROO?（鏈傳播）；第三步：ROO?＋X——→非活性產(chǎn)物（鏈終止），ROO?＋R?——→非活性產(chǎn)物（鏈終止），ROO?＋ROO?——→非活性產(chǎn)物（鏈終止），R?＋R?——→非活性產(chǎn)物（鏈終止）。

在上述鏈反應(yīng)中，過氧化根ROO?能從有機(jī)物中奪取H形成氫化過氧化物：ROO?＋RH——→ROOH＋R?，金屬離子能催化此傳播過程。在鏈反應(yīng)終止期，游離基與游離基抑制劑X結(jié)合或二個(gè)游離基結(jié)合形成一個(gè)非游離基，使鏈反應(yīng)終止。

2.2 異裂自動(dòng)氧化 O-H、N-H和S-H鍵常發(fā)生異裂自動(dòng)氧化，先發(fā)生異裂生成H+和分別含O、N、S的負(fù)離子，再氧化成自由基，然后由自由基氧化形成各種產(chǎn)物。但是有機(jī)藥物的自動(dòng)氧化過程，一般都比較復(fù)雜。有時(shí)一個(gè)藥物同時(shí)存在氧化、光化分解、水解等多個(gè)過程，往往不易用反應(yīng)式完整地表達(dá)出來(lái)。

3 影響有機(jī)藥物自動(dòng)氧化的因素[1][2][3][4][5][6]

3.1 光 光能使氧分子由基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，成為活性氧，主要催化自由基的形成，可催化均裂和異裂自動(dòng)氧化。光照對(duì)許多藥物的自動(dòng)氧化過程起著催化作用，如氯仿、乙醚等在日光下均易被氧化。5%的氯丙嗪溶液以10%KOH溶液調(diào)pH7以上，在日光照射下，可測(cè)知吸氧量隨時(shí)間而增加，停止光照則吸氧停止。

光線的波長(zhǎng)不同催化的能力也不同，紫外線和紫色光線的催化能力最強(qiáng)，紅色光線的催化能力最弱。

分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基、共軛雙鍵、吩噻嗪母環(huán)等結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物，均易受光照影響而自動(dòng)氧化變質(zhì)。如苯酚、甲酚在光線光照射下，極易氧化變成紅色，腎上腺素注射液見光后可逐漸由無(wú)色變成粉紅色，最后變?yōu)樽睾谏?。核黃素注射液遇光極易變質(zhì)，在堿性溶液中遇光產(chǎn)生光化黃，在中性或酸性溶液中，遇光生成光化色素。

3.2 氧的濃度（分壓） 氧的存在是自動(dòng)氧化的必要條件。氧的濃度（分壓）對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)的影響很顯著。如腎上腺素溶液隨著氧的濃度增高，耗氧量增多，顯示氧化反應(yīng)加強(qiáng)，氧化程度加深。

3.3 溫度 一般說來(lái)，溫度升高則化學(xué)反應(yīng)加速。自動(dòng)氧化反應(yīng)也不例外，溫度每升高10℃，自動(dòng)氧化反應(yīng)加速約2～3倍。如腎上腺素溶液在溫度升高時(shí)，氧化分解速度加快。

實(shí)驗(yàn)證明，儲(chǔ)存溫度對(duì)鹽酸腎上腺素注射液穩(wěn)定性影響極大，在避光條件下，于2～10℃可保證質(zhì)量3年，于10～20℃可保證質(zhì)量2年，若于38℃以上只可保證質(zhì)量1.5年。

3.4 溶液的pH 有些有機(jī)藥物的自動(dòng)氧化反應(yīng)伴隨著質(zhì)子的轉(zhuǎn)移，故當(dāng)pH增大時(shí)，自動(dòng)氧化反應(yīng)易于進(jìn)行，在pH較低時(shí)較為穩(wěn)定。如鹽酸嗎啡或酒石酸腎上腺素溶液在pH為3～4時(shí)穩(wěn)定，但在近中性或堿性溶液中則易被氧化。阿樸嗎啡溶液在pH為3時(shí)穩(wěn)定性最高，pH升高時(shí)極易氧化變綠。

3.5 金屬離子 金屬離子常是某些有機(jī)藥物自動(dòng)氧化的催化劑，其中尤以Cu2+、Fe2+、Pb3+、Mn2+等的影響較為主要。金屬離子雖然含量甚微，但能對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)的鏈形成和鏈傳播階段起催化作用。如0.0002mol/L的Cu2+就能使維生素C的氧化分解速度增加1萬(wàn)倍。金屬離子的催化作用只影響反應(yīng)速度，不影響反應(yīng)的平衡。

4 有機(jī)藥物自動(dòng)氧化的防治方法[3][5]

4.1 減少與日光的接觸 主要是減少有機(jī)藥物與日光中所含紫外光接觸的機(jī)會(huì)。由于紫外光大部分可透過普通玻璃，所以易氧化變色的藥物制劑應(yīng)貯藏在對(duì)紫外光有濾光作用的棕色玻璃容器之中，注射劑還須在紙盒內(nèi)襯墊黑紙。對(duì)光敏感的藥物制劑，在整個(gè)生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用過程中都應(yīng)避光。

4.2 減少與空氣的接觸 主要減少與空氣中所含氧氣的接觸機(jī)會(huì)，通常都用密塞或熔封等方式使藥物與容器外的空氣相隔絕。由于空氣中氧氣可溶解于水中，且容器內(nèi)液面上的空間部分仍然存在著一定量空氣，因此密閉、熔封等還是不能根本避免氧氣的影響。要較好地解決這個(gè)問題，除采用新鮮煮沸放冷的蒸餾水配制藥液外，還可通入N2或CO2等惰性氣體以驅(qū)除溶液或容器內(nèi)的氧氣。但惰性氣體的使用，必須根據(jù)藥物的性質(zhì)加以選擇，如有些藥物（如磺胺類）遇CO2會(huì)產(chǎn)生沉淀，故只能用N2來(lái)驅(qū)除氧氣。

4.3 調(diào)節(jié)pH 藥物制成水溶液制劑時(shí)（尤其是注射液），都要調(diào)整pH值。一般可用鹽酸、硫酸、醋酸、枸櫞酸、酒石酸或氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉等的稀溶液，進(jìn)行溶液pH的調(diào)節(jié)，有時(shí)也可用緩沖溶液調(diào)節(jié)。但要注意的是藥物最適宜的pH不僅有穩(wěn)定性方面考慮，還要考慮藥物發(fā)揮療效和對(duì)人體的刺激性等因素。

4.4 避免引入微量金屬離子或加入金屬螯合劑 藥物制劑中存在的微量金屬離子，主要來(lái)自原料、輔料、溶劑、容器及操作工具等。要避免引入微量金屬離子，必須要求原輔料質(zhì)地好、純度高，生產(chǎn)操作中盡可能不接觸金屬器具。

藥液中金屬離子可加入適當(dāng)?shù)尿蟿┘右匝诒危纱蟠蠼档徒饘匐x子的濃度而避免金屬離子對(duì)有機(jī)藥物自動(dòng)氧化的催化作用。

常用的螯合劑主要有依地酸鹽、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等。如依地酸二鈉常用量為0.005%～0.05%。有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。

4.5 添加抗氧劑 對(duì)某些易自動(dòng)氧化的有機(jī)藥物制劑里?？紤]適當(dāng)加入抗氧劑?？寡鮿┒酁橐恍?qiáng)還原劑，當(dāng)發(fā)生氧化反應(yīng)時(shí)，它們首先被氧化而主藥則受到保護(hù)，免遭氧化破壞。尚有一些抗氧劑屬鏈反應(yīng)的阻化劑，它們能與游離基結(jié)合，中斷氧化鏈反應(yīng)的進(jìn)行，反應(yīng)過程中其本身不被消耗。

抗氧劑一般分為水溶性與油溶性兩大類，水溶性抗氧劑主要用于藥物水溶液的抗氧作用，主要有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等。焦亞硫酸鈉或亞硫酸氫鈉常用于弱酸性藥物溶液，亞硫酸鈉常用于偏堿性藥物溶液，硫代硫酸鈉只能用于堿性藥物溶液中，如磺胺類注射液。甲醛合亞硫酸氫鈉不宜作靜脈注射劑的抗氧劑。

而油性抗氧劑則具有阻化劑的作用，主要有叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、培酸丙酯（PG）、生育酚等，適用于油溶性維生素A、D制劑等。卵磷脂、維生素E等為天然抗氧劑，也常被應(yīng)用。

近年來(lái)，半胱氨酸、蛋氨酸等氨基酸類抗氧劑已引起藥劑工作者的重視，此類抗氧劑的優(yōu)點(diǎn)是毒性小、本身不易變色，但價(jià)格稍貴。此外，還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，通常稱為協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。

使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意藥物的相互作用，如亞硫酸氫鹽可與鄰位或?qū)ξ涣u基苯甲醇的衍生物發(fā)生反應(yīng)，也能使氯霉素失去活性。亞硫酸氫鈉與腎上腺素在水溶液中可形成無(wú)光學(xué)和生理活性的磺酸鹽化合物。亞硫酸鈉在pH＝5左右可使鹽酸硫胺分解失效。

4.6 控制溫度 藥物制劑在制備過程中，往往需要加熱溶解、干燥、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物自動(dòng)氧化的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可適當(dāng)降低滅菌溫度與縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，要根據(jù)藥物性質(zhì)，在生產(chǎn)中要采取特殊的工藝，如冷凍干燥、間歇滅菌、無(wú)菌操作等。同時(shí)制成的產(chǎn)品應(yīng)低溫貯存，以防止藥物自動(dòng)氧化。

4.7 改變藥物劑型或生產(chǎn)工藝

4.7.1 制成固體制劑 凡在水溶液中易自動(dòng)氧化的有機(jī)藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。如新砷凡鈉明易被氧化而顏色變暗，毒性增強(qiáng)，如遇高溫則氧化更迅速。故此藥物不能制成注射液，而必須制成粉末安瓿，且放置于真空或填充惰性氣體（如N2）的無(wú)色安瓿中，并在25℃以下涼處保存。

4.7.2 制成微囊或包合物 某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如維生素A、維生素C制成微囊穩(wěn)定性都有很大提高，可防止自動(dòng)氧化反應(yīng)的發(fā)生。易被氧化的鹽酸異丙嗪（PMH）用冷凍干燥法制成β-CD（環(huán)糊精）包合物，穩(wěn)定性明顯提高。

4.7.3 采用直接壓片或包衣工藝 對(duì)一些在濕熱條件下易自動(dòng)氧化的藥物，可采用直接壓片或干法制粒生產(chǎn)工藝。包衣也是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、對(duì)氨基水楊酸鈉等均可做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的有機(jī)藥物，如酒石酸麥角胺，一些藥廠采用聯(lián)合式干壓包衣機(jī)壓制成包衣片，收到良好效果。