陳麗娟

周圍神經(jīng)病變(peripheral neuropathy，PN)是多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)常見的并發(fā)癥，可由疾病本身或藥物引起。在過去的十多年中，由于新的治療藥物如蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物的應用，提高了MM 治療療效的同時，也增加了PN 的發(fā)生率。老年MM患者由于糖尿病以及微循環(huán)障礙等原因PN 發(fā)生率明顯增高。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 MM 疾病本身相關的PN MM 患者血清中異常M 蛋白增多，導致血液黏滯度增高，血流緩慢，組織淤血和缺氧;也可由于輕鏈沉積于神經(jīng)系統(tǒng);此外，骨髓瘤細胞浸潤和壓迫等均可導致神經(jīng)系統(tǒng)病變。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多種多樣，既可表現(xiàn)為PN，也可表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損害。早期常表現(xiàn)為神經(jīng)根痛，疼痛部位以胸、腰椎多見。隨病情進展逐漸出現(xiàn)感覺和運動障礙，最終導致括約肌功能喪失或截癱。PN主要表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性、進行性四肢遠端感覺與運動障礙，腦神經(jīng)受損害比較少見，以第Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ及Ⅴ腦神經(jīng)受累較多見。

1.2 藥物相關的PN

1.2.1 硼替佐米相關的PN(Bi-PN):硼替佐米是一種20S 蛋白酶體復合物抑制劑，主要通過阻斷各種細胞信號轉(zhuǎn)導途徑起作用，導致細胞周期停滯、細胞凋亡、血管生長受抑，目前是治療MM 的主要新型藥物。PN 是硼替佐米在治療中比較常見的不良反應，通常會引起劑量改變或治療終止。BiPN 中感覺性PN 發(fā)生率高于運動性PN，主要表現(xiàn)為進行性、對稱性四肢遠端感覺障礙為主，包括指尖麻木、皮膚感覺異常、足底感覺過敏、肢體無力、燒灼感和疼痛等。肌電圖多見感覺神經(jīng)損傷，少見運動神經(jīng)損傷。

BiPN 的機制是蛋白酶體抑制劑導致泛素化蛋白沉積在背根神經(jīng)節(jié)，直接損害背根神經(jīng)節(jié)。線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷致衛(wèi)星細胞胞質(zhì)空泡化和線粒體介導的Ca2+自我平衡紊亂也是硼替佐米毒性的重要調(diào)節(jié)因素。此外，自身免疫或炎癥因子亦是誘發(fā)因素。

CREST 臨床試驗顯示在54 例患者中，41%的患者發(fā)生PN，它同時研究了2 種不同劑量(1.0 mg/m2或1.3 mg/m2)的硼替佐米對復發(fā)難治性MM 患者的影響，在1.3 mg/m2組中，PN 在治療5 個周期(累積劑量為＞30 mg/m2)達到高峰，6 例患者至少有1 次減少了硼替佐米的劑量，且在2 例患者中持續(xù)減少，5 例患者終止治療。之后盡管治療延長，大多數(shù)患有PN 的患者PN 并沒有加重［1］。這表明硼替佐米的影響是其起始劑量而非傳統(tǒng)的累積劑量。2 個實驗結(jié)果一同分析發(fā)現(xiàn)，PN 總發(fā)生率為35%，包括37% 的1.3 mg/m2的患者和21%的1 mg/m2的患者。1 ～2、3、4級PN 的發(fā)病率分別為22%、13%、0.4%。12%的患者需要減少劑量，5%的患者必須終止治療。在SUMMIT 臨床試驗中PN 發(fā)生率為38.9%，并伴有神經(jīng)性疼痛，12%的患者至少曾有1 次減少劑量，4%的患者由于PN 終止治療［2］。

至于年齡的影響，不同的研究顯示出了不同的結(jié)果，在Mateos 檢測VMP 的二期試驗中，年齡起到了重要作用，相對于＜75 歲的患者(14%)，PN 的發(fā)生率在＞75 歲的患者(25%)中增高［3］。

1.2.2沙利度胺相關的 PN(TiPN):沙利度胺作為MM 的治療藥物已經(jīng)有十多年了，它是初診和復發(fā)MM 的主要治療方法。TiPN經(jīng)常發(fā)生在長時間的沙利度胺暴露之后，70%的治療時間長達12 月的患者會患有PN，主要表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的感覺異常，運動紊亂。自主神經(jīng)機能異常罕見，震顫很常見。從電生理的角度來看，沙利度胺常導致一種時間依賴的軸突性神經(jīng)病。但是，Mileshkin 等［4］發(fā)現(xiàn)運動神經(jīng)電生理檢查(NES)的改變和感覺的改變經(jīng)常同時出現(xiàn)，這表明，沙利度胺通常導致感覺運動的軸突性神經(jīng)病，這與硼替佐米不同。

TiPN 的機制可能包括:沙利度胺對后根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的直接毒性作用使其變性;沙利度胺抗血管生成作用導致的神經(jīng)血供減少;沙利度胺對NF-κB 作用而產(chǎn)生的神經(jīng)營養(yǎng)因子活性紊亂。目前研究顯示TiPN 具有遺傳傾向性，ABCA1(rs363717)，ICAM1(rs1799969)，PPARD (rs2076169 )，SERPINB2(rs6103)，和SLC12A6(rs7164902)等基因單核苷酸多態(tài)性是其遺傳傾向的主要原因［5］。

TiPN 的發(fā)生率在不同的研究中差異較大，其總發(fā)生率為25% ～83%，其中15%的患者必須終止治療。據(jù) Rajkumar 等［6-7］報道，有50% ～80%的患者發(fā)生PN，并且與治療的劑量和持續(xù)時間有關。Offidani 等［8］研究顯示沙利度胺劑量＞150 mg/d，PN 的發(fā)生率明顯提高，而療效沒有得到明顯提高，提出沙利度胺劑量在150 mg/d 時可在未影響療效的基礎上，降低PN 發(fā)生率。

1.2.3 其他藥物相關的PN:其他治療MM 的神經(jīng)毒性藥物主要為長春新堿和鉑類藥物。長春堿類藥物主要通過局部神經(jīng)軸突的毒性作用引起遠端軸突變性，以PN 多見，如深反射消失、感覺異常、肌無力等，為劑量限制性毒性。可能通過和微管蛋白結(jié)合以破壞微管聚合，影響微管的裝配，從而影響神經(jīng)纖維的傳導功能。鉑類導致的PN 是由于背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元的DNA 損傷，但也可以涉及周邊和中央感覺神經(jīng)元退化。

2 PN 的防治

2.1 MM 疾病本身相關的PN MM 疾病本身相關的PN 主要以治療MM 原發(fā)病為主，首選化療，如果由于髓外病變壓迫或胸腰椎壓縮性骨折所致，予以局部放療或椎體減壓或成形術(shù)解除壓迫，迅速緩解癥狀。

2.2 BiPN 大部分BiPN 患者在停用或減小硼替佐米劑量后，經(jīng)過約3 月的時間，PN 可以得到改善、穩(wěn)定或完全消退。但是3 ～4 級患者的中位改善時間比1 ～2 級患者長。在CREST 臨床試驗［1］中，在1.0 mg/m2的劑量下，BiPN 的發(fā)生率降低，這說明可以在病人無法耐受1.3 mg/m2劑量時，用較低的劑量繼續(xù)治療且同時達到較好的療效。患者發(fā)生與硼替佐米治療有關的神經(jīng)痛或周圍感覺神經(jīng)病時，應按以下推薦調(diào)整劑量進行治療:1級(感覺異常或者反射喪失)不伴有疼痛或者功能喪失，劑量不改變;1 級伴有疼痛或者2 級(功能障礙，但不影響日常生活)，劑量降至1.0 mg/m2;2 級伴有疼痛或者3 級(不影響日常生活)，暫停本品的治療直至毒性緩解后恢復本品的治療，劑量降至0.7 mg/m2，并且改為每周注射1 次;4 級(永久的感覺喪失，功能障礙)，停止本品的治療。

為了降低BiPN，MM 工作者在不斷探索新的治療途徑。2012 年Moreau 等［9］報道了來自歐洲、亞洲和南美洲的10 個國家53 個臨床中心222 例MM 患者的隨機Ⅲ期臨床試驗的結(jié)果，按2 ∶1比例將MM 患者分為硼替佐米皮下注射組(148例)和靜脈推注組(74 例)，研究顯示2 組間療效相似，但PN 在2 組間有顯著性差異，皮下注射組與靜脈推注組BiPN 發(fā)生率分別為38%和53%，Ⅱ級以上分別為24% 和41%，Ⅲ級以上分別為6%和16%(P 均＜0.05)。后期研究證實了硼替佐米皮下注射BiPN 發(fā)生率低于靜脈注射，因此，目前NCCN 指南已推薦硼替佐米皮下注射。此外，可采用硼替佐米每周1 次的方案延長給藥間隔和用藥周期來減輕PN，且BiPN 停藥率可由10% ～15%降至3% ～4%。

BiPN 的治療通常是對癥的，鎮(zhèn)痛藥和抑制劑可能有用。Mohty等［10］推薦，首先使用普瑞巴林150～600 mg/d 至少3 月，或使用加巴噴丁300 ～2400 mg/d。如果失敗，度洛西汀30 ～60 mg/d 也是有效的二線選擇。我們也推薦使用曲馬多來治療慢性疼痛。除了這些藥物方法，也推薦患者:(1)穿寬松的鞋和襪子;(2)由于被子壓迫足趾會加重癥狀，因此需保持足趾不被壓迫;(3)行走以保持足部血液循環(huán)，盡管過多的行走或站立會加重癥狀;(4)用盡量冷的水泡腳，按摩足部緩解暫時性的疼痛;(5)局部用薄荷油對針刺樣疼痛有一定療效;(6)理療。關于營養(yǎng)補充的建議多是低劑量，有可靠的證據(jù)顯示，高劑量吡啶斯的明(維生素B6)和維生素C 對人體有害。維生素B6會導致病人額外的感覺神經(jīng)病，同時導致腎功能損害且與低蛋白質(zhì)飲食有關。維生素C 會干擾硼替佐米的新陳代謝，并且取消硼替佐米介導的蛋白酶體抑制作用，因此，應避免其與硼替佐米共同使用。

2.3 TiPN 對于TiPN，與BiPN 不同的是如果沙利度胺沒有盡快停止使用，PN 癥狀經(jīng)常會惡化而且變成不可逆。由于TiPN 的發(fā)生無法預測，再加上目前也沒有預防辦法，因此，盡量減小PN 可能的危險因素是很重要的，例如VitB12缺乏。TiPN 的對癥治療與BiPN 相同。

2.4 其他藥物相關性PN 一些抗氧化劑和細胞保護劑對藥物所致PN 有一定預防作用。有報道乙酰左旋肉堿對藥物所致PN 有一定作用，而硫辛酸對鉑類導致的PN 有效。此外，有研究顯示局部用氯苯氨丁酸、阿米替林和氯胺酮可能有一定療效。

3 結(jié)論

以硼替佐米或沙利度胺為主的新治療方案改善了MM 患者的預后，但PN 是其最普遍和重要的一種非血液型的、劑量限制性的不良反應，它和腫瘤本身一起明顯的降低了MM 患者的生活質(zhì)量。因此，PN 的管理目前成為MM 治療的一個主要的挑戰(zhàn)，其神經(jīng)毒性機制的進一步詳細闡述將有助于我們找到更有效和更安全的神經(jīng)保護方案。

［1］ Jagannath S，Barlogie B，Berenson J，et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma［J］. Br J Haematol，2004，127(2):165-172.

［2］ Richardson PG，Barlogie B，Berenson J，et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed，refractory myeloma［J］. N Engl J Med，2003，348(26):2609-2617.

［3］ Mateos MV，Hernandez JM，Hernandez MT，et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma:results of a multicenter phase 1/2 study［J］. Blood，2006，108(7):2165-2172.

［4］ Mileshkin L，Stark R，Day B，et al.Development of neuropathy in patients with myeloma treated with thalidomide:patterns of occurrence and the role of electrophysiologic monitoring［J］. J Clin Oncol，2006，24(27):4507-4514.

［5］ Johnson DC，Corthals SL，Walker BA，et al. Genetic factors underlying the risk of thalidomide-related neuropathy in patients with multiple myeloma［J］. J Clin Oncol，2011，29(7):797-804.

［6］ Rajkumar SV，Hayman S， Gertz MA，et al. Combination therapy with thalidomide plus dexamethasone for newly diagnosed myeloma［J］. J Clin Oncol，2002，20(21):4319-4323.

［7］ Rajkumar SV，Dispenzieri A，F(xiàn)onseca R，et al. Thalidomide for previously untreated indolent or smoldering multiple myeloma［J］. Leukemia，2001，15(8):1274-1276.

［8］ Offidani M，Corvatta L，Marconi M，et al. Common and rare side-effects of low-dose thalidomide in multiple myeloma:focus on the dose-minimizing peripheral neuropathy［J］. Eur J Haematol，2004，72(6):403-409.

［9］ Moreau P，Pylypenko H，Grosicki S，et al. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma:a randomised，phase 3，non-inferiority study［J］. Lancet Oncol，2011，12(5):431-440.

［10］Mohty B， El-Cheikh J， Yakoub-Agha I，et al. Peripheral neuropathy and new treatments for multiple myeloma:background and practical recommendations［J］. Haematologica，2010，95(2):311-319.