翟勇平

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是常見(jiàn)的惡性血液病之一，好發(fā)于老年人，歐美國(guó)家發(fā)病中位年齡為65 歲，中國(guó)的發(fā)病中位年齡為57 歲［1］。MM 骨病是MM 特征性表現(xiàn)之一，約90%的患者在疾病的進(jìn)程中出現(xiàn)MM 骨病，這不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅著患者生存。

1 老年MM 骨病防治概述

MM 骨病的發(fā)生率為70% ～95%，MM 骨病常導(dǎo)致骨痛和多種骨并發(fā)癥。臨床上，骨痛常為MM骨病的首發(fā)癥狀，是1/2 ～2/3 患者就醫(yī)的原因，此外還可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞、脊髓壓迫和病理性骨折等。骨相關(guān)事件(skeletal related event，SRE)是指骨損害所致的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、為緩解骨痛進(jìn)行放射治療、為預(yù)防或治療脊髓壓迫或病理性骨折而進(jìn)行的骨外科手術(shù)。

老年人是骨質(zhì)疏松高發(fā)人群，有資料表明:60 ～69 歲男女骨質(zhì)疏松癥患病率分別為 33.0% 和73.8%，70 ～79 歲分別為55.6%和89.7%，80 歲以上分別為65.4%和100.0%，因此老年MM 患者的骨病常常更復(fù)雜，SRE 發(fā)生率更高。

近年來(lái)國(guó)際上多個(gè)研究機(jī)構(gòu)先后發(fā)布了MM 骨病治療指南［2－6］，我國(guó)在2011 年也發(fā)布了《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南》［7］。指南的內(nèi)容包括MM 骨病的診斷、雙膦酸鹽的選擇和使用方法、不良反應(yīng)的預(yù)防和處理、外科治療以及放射治療等。指南的發(fā)布表明MM 骨病防治已有了一定的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，某些觀點(diǎn)和方法已得到公認(rèn)，但還有一些問(wèn)題仍在研究探討中。該指南同樣適用于老年MM 患者骨病的防治。

2 老年MM 骨病的預(yù)防與治療

針對(duì)MM 本身的治療是骨病治療的基礎(chǔ)和關(guān)鍵。通過(guò)有效的化療和靶向治療，可以阻斷或延緩MM疾病的進(jìn)程和骨質(zhì)破壞的進(jìn)一步加重，達(dá)到治療骨病的作用。骨病治療的主要目標(biāo)是預(yù)防和治療SRE;緩解疼痛，改善生活質(zhì)量;控制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期。原發(fā)病的規(guī)范化整體治療和雙膦酸鹽的應(yīng)用是MM 骨病的基礎(chǔ)和最重要的治療。

2.1 MM 骨病的一般預(yù)防 如果患者無(wú)SRE，一般不建議患者絕對(duì)臥床，否則更容易發(fā)生脫鈣，應(yīng)鼓勵(lì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕顒?dòng)，但避免劇烈運(yùn)動(dòng)或?qū)剐赃\(yùn)動(dòng)。如果發(fā)生了SRE，建議患者避免受累部位負(fù)重，以免癥狀和病情進(jìn)一步加重。

2.2 MM 骨病的藥物防治 雙膦酸鹽有抑制破骨細(xì)胞調(diào)節(jié)的骨重吸收作用，已廣泛應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥、MM 以及腫瘤引發(fā)的各種骨相關(guān)疾病。雙膦酸鹽P-C-P 結(jié)構(gòu)中的碳原子與兩條側(cè)鏈(R1、R2)以共價(jià)鍵結(jié)合。R2 側(cè)鏈的變化能顯著影響該類(lèi)藥物的活性。到目前為止雙膦酸鹽已經(jīng)發(fā)展了三代，抑制骨重吸收的作用不斷增強(qiáng)，安全性也不斷提高。第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸為代表;第二代是含氮的雙膦酸鹽，以帕米膦酸、阿侖膦酸鈉為代表;第三代包括具有含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)唑來(lái)膦酸和含氮不含雜環(huán)結(jié)構(gòu)的伊班膦酸。

2.2.1 雙膦酸鹽的作用機(jī)制:雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類(lèi)似物。破骨細(xì)胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過(guò)酶水解作用而導(dǎo)致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，還可抑制破骨細(xì)胞的成熟，并且抑制成熟破骨細(xì)胞的功能和破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、浸潤(rùn)和黏附于骨基質(zhì)。另外，雙膦酸鹽通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞的黏附與入侵、增殖、凋亡以及抗血管生成、促癌細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放、對(duì)γδT細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用、抑制甲羥戊酸途徑等方面起到抗腫瘤作用［8］。

2.2.2 適應(yīng)證:對(duì)于有癥狀的MM患者，常規(guī)X 線(xiàn)片無(wú)論是否具有溶骨性損害，均應(yīng)常規(guī)應(yīng)用雙膦酸鹽治療;對(duì)MM 導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松或骨量減少也應(yīng)常規(guī)使用雙膦酸鹽治療。但核磁共振(MRI)和PET/CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨病變的患者接受雙膦酸鹽治療是否獲益尚不清楚。無(wú)癥狀MM 患者推薦使用雙膦酸鹽，能減少疾病進(jìn)展時(shí)SRE 發(fā)生，但不能延緩疾病進(jìn)展。有高危進(jìn)展因素(MRI 顯示一個(gè)以上局部骨病灶)的無(wú)癥狀MM 患者，在不能區(qū)分是疾病還是年齡相關(guān)的骨丟失時(shí)，推薦按有癥狀MM 使用雙膦酸鹽，但證據(jù)級(jí)別較低。意義未明單克隆丙種球蛋白血癥(MGUS)患者存在骨質(zhì)疏松癥按治療骨質(zhì)疏松癥劑量給藥;孤立性溶骨病灶無(wú)骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)不推薦治療，如果MRI 檢查存在多個(gè)病灶，提示存在MM 骨病，推薦每月給予雙膦酸鹽治療。

2.2.3 使用方法和療程:活動(dòng)性MM 應(yīng)每3 ～4 周接受1 次靜脈雙膦酸鹽類(lèi)治療。唑來(lái)膦酸靜脈注射至少15 min，帕米膦酸則需要4 h?？偗煶探ㄗh持續(xù)＞2 年。獲完全緩解(CR)患者疾病復(fù)發(fā)可再次使用。若患者未CR 或非常好的部分緩解(VGPR)應(yīng)持續(xù)使用至疾病進(jìn)展。隨著新藥的廣泛使用獲得CR 和VGPR 的患者比例不斷增高，這部分患者如何使用雙膦酸鹽是一重要問(wèn)題。目前尚缺乏雙膦酸鹽對(duì)這部分患者生存和SRE 影響的數(shù)據(jù)，因此還不清楚CR 和VGPR 患者適合的治療方法和時(shí)間。目前推薦使用時(shí)間在12 ～24 月，延長(zhǎng)療程頜骨壞死的發(fā)生率會(huì)增加。一項(xiàng)回顧性研究表明，緩解長(zhǎng)達(dá)2 年以上的44 例MM 患者未接受雙膦酸鹽治療，中位隨訪(fǎng)3 年后發(fā)現(xiàn)他們的腰椎骨密度增加，這顯然是抗MM 治療的作用［9］。因此，對(duì)這部分患者減少雙膦酸鹽劑量和增加用藥周期時(shí)間的研究也在進(jìn)行。2.2.4 雙膦酸鹽的選擇:目前推薦使用三代或二代靜脈雙膦酸鹽制劑。臨床研究證實(shí)唑來(lái)膦酸較帕米膦酸及氯膦酸等具有更強(qiáng)的療效，且使用安全便捷。MRC-myeloma-IX 多中心臨床研究觀察到使用唑來(lái)膦酸在減少SRE 和改善總生存期方面優(yōu)于氯膦酸。故建議對(duì)于MM 骨病，包括骨量減少，首選唑來(lái)膦酸［10-12］。對(duì)伊班膦酸尚有爭(zhēng)議，Menssen 等［13］研究顯示伊班膦酸不能降低SRE 發(fā)生和改善骨痛。雖然研究表明口服制劑如氯膦酸長(zhǎng)期使用患者依從性好，但并不做為首選推薦。在患者不便接受靜脈制劑治療時(shí)，口服制劑可做為一種選擇。2.2.5 不良反應(yīng)與處理:雙膦酸鹽的治療一般耐受性好，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括低鈣低磷、胃腸道癥狀(主要是口服制劑)、注射部位的炎性反應(yīng)、寒顫和流感樣等癥狀的急性期反應(yīng)、骨骼肌疼痛、非特異性結(jié)膜炎、腎功能損傷和頜骨壞死［14］。腎功能損傷和頜骨壞死盡管不多見(jiàn)，卻是應(yīng)引起重視的潛在嚴(yán)重并發(fā)癥。(1)低血鈣:多數(shù)使用雙膦酸鹽的MM 患者會(huì)出現(xiàn)溫和或無(wú)癥狀的低鈣血癥，癥狀性低鈣血癥發(fā)生率非常低。推薦常規(guī)補(bǔ)充鈣和維生素D3 預(yù)防(鈣600 mg/d、維生素D3 400 IU/d)。60% MM 患者維生素D3 缺乏或不足，這會(huì)引起骨重建，甲狀旁腺素水平升高，因此充足的鈣和維生素D3 很重要，這對(duì)于已存在骨質(zhì)疏松的老年MM 患者尤為重要，但如果患者腎功能不全則補(bǔ)充鈣應(yīng)謹(jǐn)慎。(2)腎功能損傷:應(yīng)用雙膦酸鹽可繼發(fā)腎功能損傷不良事件，這取決于雙膦酸鹽的血藥濃度。快速輸注高劑量雙膦酸鹽是最危險(xiǎn)的因素。使用雙膦酸鹽前以及在用藥過(guò)程中需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)患者肌酐清除率。如果肌酐清除率在30 ～60 ml/min，應(yīng)減少氯膦酸和唑來(lái)膦酸劑量。推薦唑來(lái)膦酸輸注時(shí)間不變，而帕米膦酸＞4 h;肌酐清除率＜30 ml/min，不推薦使用唑來(lái)膦酸和帕米膦酸;肌酐清除率＜12 ml/min，禁忌使用口服氯膦酸。除肌酐清除率之外，尿蛋白、血電解質(zhì)等也應(yīng)監(jiān)測(cè)，并根據(jù)結(jié)果按照藥物說(shuō)明書(shū)調(diào)整用藥劑量和給藥方法，給藥前要充分水化。一旦腎功能損傷發(fā)生，雙膦酸鹽治療必須停止，直到血肌酐恢復(fù)至基線(xiàn)水平10%以?xún)?nèi)。(3)頜骨壞死:頜面部出現(xiàn)死骨暴露時(shí)間持續(xù)＞8 周，有雙膦酸鹽類(lèi)藥物治療史，且無(wú)頜骨骨轉(zhuǎn)移或放射性骨壞死證據(jù)，可診斷雙膦酸鹽相關(guān)的頜骨壞死。頜骨壞死是雙膦酸鹽治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽治療的MM患者頜骨壞死發(fā)病率為4% ～11%，使用唑來(lái)膦酸的發(fā)生率高于其他雙膦酸鹽［15-16］。

MRC-Myeloma IX 研究顯示［10-12］，使用唑來(lái)膦酸每年頜骨壞死發(fā)生率為1% (中位隨訪(fǎng)4.8年)，治療超過(guò)2 年的患者發(fā)生率為4.1%。頜骨壞死與雙膦酸鹽累積劑量和療程長(zhǎng)度有關(guān)，危險(xiǎn)因素還有牙槽外科手術(shù)，如拔牙、牙周手術(shù)、牙種植術(shù)，局部感染(如牙周膿腫)，以及使用糖皮質(zhì)激素。一旦開(kāi)始使用雙膦酸鹽治療應(yīng)避免不必要的牙科創(chuàng)傷性手術(shù)，至少每年應(yīng)進(jìn)行一次牙齒健康狀態(tài)檢查。有牙齒問(wèn)題應(yīng)適當(dāng)處理，如需進(jìn)行創(chuàng)傷性牙科治療(拔牙、牙種植、頜骨手術(shù)等)，應(yīng)暫停雙膦酸鹽治療。除根管治療外常規(guī)牙科治療推薦在治療前后停用90 d。對(duì)于頜骨壞死目前無(wú)統(tǒng)一的治療準(zhǔn)則。暫時(shí)停用雙膦酸鹽、抗生素、口腔清洗劑、和去除松動(dòng)的壞死骨片有一定效果，但廣泛外科切除壞死組織或清創(chuàng)術(shù)目前證明是無(wú)效的，甚至是有害的。

2.3 MM 骨病的手術(shù)治療——球囊擴(kuò)張椎體后凸成型術(shù)(BKP)和椎體成形術(shù) 當(dāng)椎體壓縮引起癥狀時(shí)，尤其椎體壓縮引起疼痛影響生活質(zhì)量時(shí)推薦行BKP。多項(xiàng)研究證明患者對(duì)BKP 和椎體成型術(shù)承受性好，手術(shù)能緩解疼痛和改善脊柱骨折對(duì)功能的影響。一項(xiàng)134 例患者的隨機(jī)研究表明BKP 治療椎體壓縮與改善生理功能、背部疼痛、生活質(zhì)量和日常生活能力相關(guān)，獲益長(zhǎng)達(dá)12月［17］。7 項(xiàng)非隨機(jī)研究共306 例的Meta 分析顯示BKP 與減輕疼痛改善功能有關(guān)，獲益持續(xù)2 年，而且還能改善早期椎體壓縮的程度和脊柱畸形，但這些效果并不持久［18］。椎體成型術(shù)在67 例患者的回顧性研究中獲得了類(lèi)似的效果［19］。但因缺少隨機(jī)研究，椎體成型術(shù)的作用仍存在爭(zhēng)議。另外，為改善脊柱穩(wěn)定性，解決即將發(fā)生脊髓壓迫或病理性長(zhǎng)骨骨折等情況，應(yīng)考慮進(jìn)行相應(yīng)的骨外科手術(shù)治療。

2.4 MM 骨病的局部放療 低劑量(上限30 Gy)放射治療可用作姑息治療，如藥物控制不佳、疼痛、病理性骨折或快要發(fā)生的脊髓壓迫征。漿細(xì)胞瘤、髓外腫塊和脊髓壓迫征應(yīng)考慮進(jìn)行前期外照射放療。如果是為控制和緩解局部病變，放療應(yīng)謹(jǐn)慎和周全考慮，為保存骨髓功能應(yīng)盡可能限制照射范圍和劑量。推薦單次8 ～10 Gy 照射。單次8 Gy 照射與2 周分次30 Gy 照射在緩解疼痛快慢和持續(xù)時(shí)間方面無(wú)差別。在腫瘤引起的脊髓壓迫征中MM 占11%，放療能改善75%有脊髓壓迫征MM 患者的運(yùn)動(dòng)功能，1年的局部控制率達(dá)100%［20］。

3 總結(jié)

MM 已成為繼淋巴瘤后第二大惡性血液病，隨著近年來(lái)新藥發(fā)明和使用，MM 療效已大為改觀，減少M(fèi)M 患者并發(fā)癥提高生存質(zhì)量愈來(lái)愈受到重視。中國(guó)MM 患者發(fā)病中位年齡明顯低于歐美國(guó)家，意味著老年MM 患者比例低于西方國(guó)家。對(duì)于老年MM 骨病防治應(yīng)遵循指南基本原則，同時(shí)制定防治方案也應(yīng)結(jié)合患者自身的疾病特征，如年齡、體能狀態(tài)、臟器功能、有無(wú)慢性疾病等因素。雙膦酸鹽應(yīng)用是MM 骨病最重要的防治措施，骨外科手術(shù)和局部放療僅僅起到姑息治療作用，原發(fā)病的規(guī)范化整體治療是MM 骨病防治最根本的基礎(chǔ)。

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