翟勇平

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是常見的惡性血液病之一，好發(fā)于老年人，歐美國家發(fā)病中位年齡為65 歲，中國的發(fā)病中位年齡為57 歲［1］。MM 骨病是MM 特征性表現(xiàn)之一，約90%的患者在疾病的進程中出現(xiàn)MM 骨病，這不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅著患者生存。

1 老年MM 骨病防治概述

MM 骨病的發(fā)生率為70% ～95%，MM 骨病常導致骨痛和多種骨并發(fā)癥。臨床上，骨痛常為MM骨病的首發(fā)癥狀，是1/2 ～2/3 患者就醫(yī)的原因，此外還可導致骨質(zhì)疏松、溶骨性破壞、脊髓壓迫和病理性骨折等。骨相關事件(skeletal related event，SRE)是指骨損害所致的病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥、為緩解骨痛進行放射治療、為預防或治療脊髓壓迫或病理性骨折而進行的骨外科手術。

老年人是骨質(zhì)疏松高發(fā)人群，有資料表明:60 ～69 歲男女骨質(zhì)疏松癥患病率分別為 33.0% 和73.8%，70 ～79 歲分別為55.6%和89.7%，80 歲以上分別為65.4%和100.0%，因此老年MM 患者的骨病常常更復雜，SRE 發(fā)生率更高。

近年來國際上多個研究機構先后發(fā)布了MM 骨病治療指南［2－6］，我國在2011 年也發(fā)布了《多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南》［7］。指南的內(nèi)容包括MM 骨病的診斷、雙膦酸鹽的選擇和使用方法、不良反應的預防和處理、外科治療以及放射治療等。指南的發(fā)布表明MM 骨病防治已有了一定的循證醫(yī)學證據(jù)，某些觀點和方法已得到公認，但還有一些問題仍在研究探討中。該指南同樣適用于老年MM 患者骨病的防治。

2 老年MM 骨病的預防與治療

針對MM 本身的治療是骨病治療的基礎和關鍵。通過有效的化療和靶向治療，可以阻斷或延緩MM疾病的進程和骨質(zhì)破壞的進一步加重，達到治療骨病的作用。骨病治療的主要目標是預防和治療SRE;緩解疼痛，改善生活質(zhì)量;控制腫瘤進展，延長患者生存期。原發(fā)病的規(guī)范化整體治療和雙膦酸鹽的應用是MM 骨病的基礎和最重要的治療。

2.1 MM 骨病的一般預防 如果患者無SRE，一般不建議患者絕對臥床，否則更容易發(fā)生脫鈣，應鼓勵患者進行適當?shù)幕顒樱苊鈩×疫\動或?qū)剐赃\動。如果發(fā)生了SRE，建議患者避免受累部位負重，以免癥狀和病情進一步加重。

2.2 MM 骨病的藥物防治 雙膦酸鹽有抑制破骨細胞調(diào)節(jié)的骨重吸收作用，已廣泛應用于骨質(zhì)疏松癥、MM 以及腫瘤引發(fā)的各種骨相關疾病。雙膦酸鹽P-C-P 結構中的碳原子與兩條側鏈(R1、R2)以共價鍵結合。R2 側鏈的變化能顯著影響該類藥物的活性。到目前為止雙膦酸鹽已經(jīng)發(fā)展了三代，抑制骨重吸收的作用不斷增強，安全性也不斷提高。第一代雙膦酸鹽以氯屈膦酸為代表;第二代是含氮的雙膦酸鹽，以帕米膦酸、阿侖膦酸鈉為代表;第三代包括具有含氮雜環(huán)結構唑來膦酸和含氮不含雜環(huán)結構的伊班膦酸。

2.2.1 雙膦酸鹽的作用機制:雙膦酸鹽是焦膦酸鹽分子的穩(wěn)定類似物。破骨細胞聚集于礦化骨基質(zhì)后，通過酶水解作用而導致骨重吸收，而雙膦酸鹽可以抑制破骨細胞介導的骨重吸收作用，還可抑制破骨細胞的成熟，并且抑制成熟破骨細胞的功能和破骨細胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，同時抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質(zhì)。另外，雙膦酸鹽通過影響腫瘤細胞的黏附與入侵、增殖、凋亡以及抗血管生成、促癌細胞生長因子的釋放、對γδT細胞的免疫調(diào)節(jié)作用、抑制甲羥戊酸途徑等方面起到抗腫瘤作用［8］。

2.2.2 適應證:對于有癥狀的MM患者，常規(guī)X 線片無論是否具有溶骨性損害，均應常規(guī)應用雙膦酸鹽治療;對MM 導致的骨質(zhì)疏松或骨量減少也應常規(guī)使用雙膦酸鹽治療。但核磁共振(MRI)和PET/CT檢查未發(fā)現(xiàn)骨病變的患者接受雙膦酸鹽治療是否獲益尚不清楚。無癥狀MM 患者推薦使用雙膦酸鹽，能減少疾病進展時SRE 發(fā)生，但不能延緩疾病進展。有高危進展因素(MRI 顯示一個以上局部骨病灶)的無癥狀MM 患者，在不能區(qū)分是疾病還是年齡相關的骨丟失時，推薦按有癥狀MM 使用雙膦酸鹽，但證據(jù)級別較低。意義未明單克隆丙種球蛋白血癥(MGUS)患者存在骨質(zhì)疏松癥按治療骨質(zhì)疏松癥劑量給藥;孤立性溶骨病灶無骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)不推薦治療，如果MRI 檢查存在多個病灶，提示存在MM 骨病，推薦每月給予雙膦酸鹽治療。

2.2.3 使用方法和療程:活動性MM 應每3 ～4 周接受1 次靜脈雙膦酸鹽類治療。唑來膦酸靜脈注射至少15 min，帕米膦酸則需要4 h。總療程建議持續(xù)＞2 年。獲完全緩解(CR)患者疾病復發(fā)可再次使用。若患者未CR 或非常好的部分緩解(VGPR)應持續(xù)使用至疾病進展。隨著新藥的廣泛使用獲得CR 和VGPR 的患者比例不斷增高，這部分患者如何使用雙膦酸鹽是一重要問題。目前尚缺乏雙膦酸鹽對這部分患者生存和SRE 影響的數(shù)據(jù)，因此還不清楚CR 和VGPR 患者適合的治療方法和時間。目前推薦使用時間在12 ～24 月，延長療程頜骨壞死的發(fā)生率會增加。一項回顧性研究表明，緩解長達2 年以上的44 例MM 患者未接受雙膦酸鹽治療，中位隨訪3 年后發(fā)現(xiàn)他們的腰椎骨密度增加，這顯然是抗MM 治療的作用［9］。因此，對這部分患者減少雙膦酸鹽劑量和增加用藥周期時間的研究也在進行。2.2.4 雙膦酸鹽的選擇:目前推薦使用三代或二代靜脈雙膦酸鹽制劑。臨床研究證實唑來膦酸較帕米膦酸及氯膦酸等具有更強的療效，且使用安全便捷。MRC-myeloma-IX 多中心臨床研究觀察到使用唑來膦酸在減少SRE 和改善總生存期方面優(yōu)于氯膦酸。故建議對于MM 骨病，包括骨量減少，首選唑來膦酸［10-12］。對伊班膦酸尚有爭議，Menssen 等［13］研究顯示伊班膦酸不能降低SRE 發(fā)生和改善骨痛。雖然研究表明口服制劑如氯膦酸長期使用患者依從性好，但并不做為首選推薦。在患者不便接受靜脈制劑治療時，口服制劑可做為一種選擇。2.2.5 不良反應與處理:雙膦酸鹽的治療一般耐受性好，常見不良反應包括低鈣低磷、胃腸道癥狀(主要是口服制劑)、注射部位的炎性反應、寒顫和流感樣等癥狀的急性期反應、骨骼肌疼痛、非特異性結膜炎、腎功能損傷和頜骨壞死［14］。腎功能損傷和頜骨壞死盡管不多見，卻是應引起重視的潛在嚴重并發(fā)癥。(1)低血鈣:多數(shù)使用雙膦酸鹽的MM 患者會出現(xiàn)溫和或無癥狀的低鈣血癥，癥狀性低鈣血癥發(fā)生率非常低。推薦常規(guī)補充鈣和維生素D3 預防(鈣600 mg/d、維生素D3 400 IU/d)。60% MM 患者維生素D3 缺乏或不足，這會引起骨重建，甲狀旁腺素水平升高，因此充足的鈣和維生素D3 很重要，這對于已存在骨質(zhì)疏松的老年MM 患者尤為重要，但如果患者腎功能不全則補充鈣應謹慎。(2)腎功能損傷:應用雙膦酸鹽可繼發(fā)腎功能損傷不良事件，這取決于雙膦酸鹽的血藥濃度?？焖佥斪⒏邉┝侩p膦酸鹽是最危險的因素。使用雙膦酸鹽前以及在用藥過程中需要動態(tài)監(jiān)測患者肌酐清除率。如果肌酐清除率在30 ～60 ml/min，應減少氯膦酸和唑來膦酸劑量。推薦唑來膦酸輸注時間不變，而帕米膦酸＞4 h;肌酐清除率＜30 ml/min，不推薦使用唑來膦酸和帕米膦酸;肌酐清除率＜12 ml/min，禁忌使用口服氯膦酸。除肌酐清除率之外，尿蛋白、血電解質(zhì)等也應監(jiān)測，并根據(jù)結果按照藥物說明書調(diào)整用藥劑量和給藥方法，給藥前要充分水化。一旦腎功能損傷發(fā)生，雙膦酸鹽治療必須停止，直到血肌酐恢復至基線水平10%以內(nèi)。(3)頜骨壞死:頜面部出現(xiàn)死骨暴露時間持續(xù)＞8 周，有雙膦酸鹽類藥物治療史，且無頜骨骨轉(zhuǎn)移或放射性骨壞死證據(jù)，可診斷雙膦酸鹽相關的頜骨壞死。頜骨壞死是雙膦酸鹽治療的嚴重并發(fā)癥，文獻報道長期使用雙膦酸鹽治療的MM患者頜骨壞死發(fā)病率為4% ～11%，使用唑來膦酸的發(fā)生率高于其他雙膦酸鹽［15-16］。

MRC-Myeloma IX 研究顯示［10-12］，使用唑來膦酸每年頜骨壞死發(fā)生率為1% (中位隨訪4.8年)，治療超過2 年的患者發(fā)生率為4.1%。頜骨壞死與雙膦酸鹽累積劑量和療程長度有關，危險因素還有牙槽外科手術，如拔牙、牙周手術、牙種植術，局部感染(如牙周膿腫)，以及使用糖皮質(zhì)激素。一旦開始使用雙膦酸鹽治療應避免不必要的牙科創(chuàng)傷性手術，至少每年應進行一次牙齒健康狀態(tài)檢查。有牙齒問題應適當處理，如需進行創(chuàng)傷性牙科治療(拔牙、牙種植、頜骨手術等)，應暫停雙膦酸鹽治療。除根管治療外常規(guī)牙科治療推薦在治療前后停用90 d。對于頜骨壞死目前無統(tǒng)一的治療準則。暫時停用雙膦酸鹽、抗生素、口腔清洗劑、和去除松動的壞死骨片有一定效果，但廣泛外科切除壞死組織或清創(chuàng)術目前證明是無效的，甚至是有害的。

2.3 MM 骨病的手術治療——球囊擴張椎體后凸成型術(BKP)和椎體成形術 當椎體壓縮引起癥狀時，尤其椎體壓縮引起疼痛影響生活質(zhì)量時推薦行BKP。多項研究證明患者對BKP 和椎體成型術承受性好，手術能緩解疼痛和改善脊柱骨折對功能的影響。一項134 例患者的隨機研究表明BKP 治療椎體壓縮與改善生理功能、背部疼痛、生活質(zhì)量和日常生活能力相關，獲益長達12月［17］。7 項非隨機研究共306 例的Meta 分析顯示BKP 與減輕疼痛改善功能有關，獲益持續(xù)2 年，而且還能改善早期椎體壓縮的程度和脊柱畸形，但這些效果并不持久［18］。椎體成型術在67 例患者的回顧性研究中獲得了類似的效果［19］。但因缺少隨機研究，椎體成型術的作用仍存在爭議。另外，為改善脊柱穩(wěn)定性，解決即將發(fā)生脊髓壓迫或病理性長骨骨折等情況，應考慮進行相應的骨外科手術治療。

2.4 MM 骨病的局部放療 低劑量(上限30 Gy)放射治療可用作姑息治療，如藥物控制不佳、疼痛、病理性骨折或快要發(fā)生的脊髓壓迫征。漿細胞瘤、髓外腫塊和脊髓壓迫征應考慮進行前期外照射放療。如果是為控制和緩解局部病變，放療應謹慎和周全考慮，為保存骨髓功能應盡可能限制照射范圍和劑量。推薦單次8 ～10 Gy 照射。單次8 Gy 照射與2 周分次30 Gy 照射在緩解疼痛快慢和持續(xù)時間方面無差別。在腫瘤引起的脊髓壓迫征中MM 占11%，放療能改善75%有脊髓壓迫征MM 患者的運動功能，1年的局部控制率達100%［20］。

3 總結

MM 已成為繼淋巴瘤后第二大惡性血液病，隨著近年來新藥發(fā)明和使用，MM 療效已大為改觀，減少MM 患者并發(fā)癥提高生存質(zhì)量愈來愈受到重視。中國MM 患者發(fā)病中位年齡明顯低于歐美國家，意味著老年MM 患者比例低于西方國家。對于老年MM 骨病防治應遵循指南基本原則，同時制定防治方案也應結合患者自身的疾病特征，如年齡、體能狀態(tài)、臟器功能、有無慢性疾病等因素。雙膦酸鹽應用是MM 骨病最重要的防治措施，骨外科手術和局部放療僅僅起到姑息治療作用，原發(fā)病的規(guī)范化整體治療是MM 骨病防治最根本的基礎。

［1］ 莊俊玲，武永吉，鐘玉萍，等. 多發(fā)性骨髓瘤218 例臨床分析［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2004，24(2):108-110.

［2］ Kyle RA，Yee GC，Somerfield MR，et al. American Society of Clinical Oncology 2007 clinical practice guideline update on the role of bisphosphonates in multiple myeloma［J］. J Clin Oncol，2007，25(17):2464-2472.

［3］ Lacy MQ，Dispenzieri A，Gertz MA，et al. Mayo Clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma［J］. Mayo Clin Proc，2006，81(8):1047-1053.

［4］ Harousseau JL，Greil R，Kloke O.ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis，treatment，and follow-up of multiple myeloma［J］.Ann Oncol，2005，16(Suppl 1):i45-i47.

［5］ Durie BG. Use of bisphosphonates in multiple myeloma. IMWG response to Mayo Clinic consensus statement［J］. Mayo Clin Proc，2007，82(4):516-517.

［6］ Terpos E，Sezer O，Croucher PI，et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma:Recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma Network［J］.Ann Oncol， 2009， 20 (8 ):1303-1317.

［7］ 中華醫(yī)學會血液學分會. 多發(fā)性骨髓瘤骨病診治指南［J］. 中華血液學雜志， 2011， 32 (10 ):721-723.

［8］ 張福成，趙靜，蔣曄，等. 雙膦酸鹽抗腫瘤作用機制的研究進展［J］. 中國醫(yī)院藥學雜志，2008，28(18):1590-1593.

［9］ Roux S，Bergot C，F(xiàn)ermand JP，et al. Evaluation of bone mineral density and fat-lean distribution in patients with multiple myeloma in sustained remission［J］. J Bone Miner Res，2003，18(2):231-236.

［10］Morgan GJ，Davies FE， Gregory WM，et al. First-line treatment with zoledronic acid as comparedwith clodronic acid in multiple myeloma(MRC Myeloma IX):a randomised controlled trial［J］. Lancet，2010，376(9757):1989-1999.

［11］Morgan GJ，Child JA，Gregory WM，et al. Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX):secondary outcomes from a randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol， 2011， 12 (8 ):743-752.

［12］Morgan GJ，Davies FE， Gregory WM，et al. Effects of induction and maintenance plus long-term bisphosphonates on bone disease in patients with multiple myeloma:MRC Myeloma IX trial［J］. Blood，2012，119(23):5374-5383.

［13］ Menssen HD，Sakalová A，F(xiàn)ontana A，et al. Effects of long-term intravenous ibandronate therapy on skeletal-related events， survival， and bone resorption markers in patients with advanced multiple myeloma［J］. J Clin Oncol，2002，20(9):2353-2359.

［14］余伯龍，李義凱. 使用雙膦酸鹽類藥物的不良反應［J］. 中國骨質(zhì)疏松雜志，2011，17(1):80-85.

［15］Dimopoulos MA，Kastritis E，Anagnostopoulos A，et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates:Evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid［J］. Haematologica，2006，91(7):968-971.

［16］ Zervas K，Verrou E，Teleioudis Z，et al. Incidence，risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma:a single-centre experience in 303 patients［J］. Br J Haematol，2006，134(6):620-623.

［17］ Berenson J，Pflugmacher R，Jarzem P，et al. Balloon kyphoplasty versus non-surgical fracture management for treatment of painful vertebral body compression fractures in patients with cancer:a multicentre，randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol，2011，12(3):225-235.

［18］Bouza C，López-Cuadrado T，Cediel P，et al. Balloon kyphoplasty in malignant spinal fractures:A systematic review and meta-analysis［J］. BMC Palliat Care，2009，8:12.

［19］McDonald RJ，Trout AT，Gray LA，et al. Vertebroplasty in multiple myeloma:Outcomes in a large patient series［J］. Am J Neuroradiol，2008，29(4):642-648.

［20］Rades D，Veninga T，Stalpers LJ，et al. Outcome after radiotherapy alone for metastatic spinal cord compression in patients with oligometastases［J］. J Clin Oncol，2007，25(1):50-56.