趙向府 莊曉明 吳小娟 王佳穎

(首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100038)

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type l diabetes，F(xiàn)T1D)是日本學者Imagawa等［1］于2000年提出的一種l型糖尿病亞型。該病發(fā)病時β細胞迅速破壞、高血糖癥和酮癥酸中毒進展十分迅速，多數(shù)伴胰酶增高，而糖尿病相關(guān)自身抗體往往陰性。由于尚未發(fā)現(xiàn)其明確的病因及自身免疫的證據(jù)，根據(jù)ADA及WHO對糖尿病的分型診斷方案，暫被歸入特發(fā)性1型糖尿病(idiopathic type 1 diabetes，1B)的范疇。此后日本多中心聯(lián)合調(diào)查共總結(jié)161例暴發(fā)性1型糖尿病患者的臨床資料［2］，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FT1D的發(fā)病人群以成年人為主(兒童14例，成人147例)，無明顯的發(fā)病年齡高峰，1～80歲均可見，男女的發(fā)病率相當。妊娠婦女似乎是本病的高危人群，妊娠相關(guān)的FT1D發(fā)病率遠遠超過經(jīng)典的1A型糖尿病。由于FT1D患者往往無糖尿病家族史，且既往體健，在出現(xiàn)前驅(qū)感冒樣癥狀或腹部癥狀后迅速出現(xiàn)酮癥酸中毒伴胰酶升高，常被誤診為急性感染或急性胃腸炎，極易誤診、誤治，合并妊娠時流產(chǎn)率、死胎率極高，故需要引起臨床醫(yī)師的高度重視。本研究報道2例典型的FT1D病例，并綜合分析我國已經(jīng)報道的FT1D的資料，提出中國人群FT1D的特點，供臨床醫(yī)師參考。

1 病例資料

例1，男性，16歲，2012年5月5日無誘因出現(xiàn)上腹部脹痛伴低熱，體溫37.6℃，次日下午出現(xiàn)口干、多飲，外院診斷“胃炎”，予對癥保護胃黏膜治療無效，5月7日口干加重，伴精神弱、乏力、惡心、嘔吐，急診查快速血糖“Hi”。尿常規(guī):pH 6.0，Glu(3+)，Ket(3+)，pro(－);動脈血氣:pH 7.18，BE-17.3 mmol/L;血常規(guī):WBC 15.25×109/L，Neut 88.9%，Hb 146g/L，Plt 232 ×109/L;血液生化:K+5.3 mmol/L，Na+130 mmol/L，Cl－87 mmol/L，GLU 48.6 mmol/L，BUN 8.84 mmol/L，Cr 110 μmol/L;胰淀粉酶:103U/L(0～125)，脂肪酶:287 U/L(114～330);嘔吐物OB(+)。體格檢查:T 37.9℃，BP 120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)35.4kg/m2。體型均勻肥胖，鎖骨上脂肪墊(+)，水牛背(－)，頸部、腋窩黑棘皮征(－)。雙肺聽診(－)。心率96次/分，心律齊。腹平軟，無壓痛及反跳痛，腸鳴音正常。予靜脈補液及小劑量胰島素降糖治療后癥狀緩解，3 d后酮癥糾正。完善相關(guān)檢查:糖化血紅蛋白(HbA1c)6.0%;糖化白蛋白(GA)17%，1型糖尿病相關(guān)抗體:ICA、GAD、IAA均陰性;空腹血糖13.9 mmol/L，空腹 C肽 ＜0.05 ng/mL，餐后2 h血糖20.75 mmol/L，餐后2 h C肽＜0.05 ng/mL。8 h尿微量白蛋白排泄率6.1 μg/min。胰腺薄掃:胰腺未見明顯異常。腹部B超:輕度脂肪肝。5月9日開始改為胰島素泵控制血糖，予門冬胰島素(諾和銳)基礎(chǔ)量21.7U/d，早10U、午8U、晚8U餐前泵入，監(jiān)測血糖空腹6.3～10.0 mmol/L，餐后2 h 6.8～12.0 mmol/L，睡前4.8～5.9 mmol/L。出院前改為11、6、10U門冬胰島素(諾和銳)早、中、晚餐前皮下注射，甘精胰島素(來得時)18 U睡前皮下注射，鹽酸二甲雙胍片(格華止)0.5g 3次/天口服，患者空腹血糖7～9 mmol/L，餐后2 h血糖5.9～11.7 mmol/L，睡前血糖7.8～8.5 mmol/L。出院后規(guī)律服藥及皮下注射胰島素，隨訪3個月及6個月復查 HbA1c分別為7.6%和8.1%，復查空腹 C肽 ＜0.05 ng/mL，復查ICA、GAD、IAA仍為陰性，近期胰島素劑量為54 U/d(0.53U·kg－1·d－1)。

例2，女性，25歲，孕28周時50 g葡萄糖負荷后1 h血糖6.3 mmol/L，2012年5月初(孕30+周)突然出現(xiàn)口干、多飲伴腹脹、惡心、嘔吐，2 d后感胎動消失，全身乏力，下腹部脹痛，當?shù)蒯t(yī)院就診查生化:K+4.9 mmol/L，Na+131 mmol/L，Cl－87 mmol/L，Glu 38.6 mmol/L，BUN 7.41 mmol/L，Cr 108 μmol/L;尿常規(guī):pH 6.0，Glu(3+)，Ket(3+)，pro(+);動脈血氣:PH 7.21，BE-13.3 mmol/L;彩超提示:宮內(nèi)死胎。經(jīng)補液、降糖、糾酮治療后行引產(chǎn)術(shù)，娩出一死胎，產(chǎn)后開始胰島素降糖治療，予門冬胰島素(諾和銳)8U、8U、8U三餐前、甘精胰島素(來得時)10 U睡前皮下注射，監(jiān)測血糖空腹4.1～16.7 mmol/L，餐后5.2～21.8 mmol/L，間斷有夜間或餐前心悸、出汗癥狀，進食后好轉(zhuǎn)。2012年6月就診于首都醫(yī)科大學附屬復興醫(yī)院門診，查體:血壓120/70 mmHg，BMI 20.3 kg/m2，心肺腹(－)。完善血常規(guī)、肝功、腎功、血脂檢測基本正常，HbA1c 6.7%，GA 22%，ICA、GAD、IAA 均陰性，空腹血糖13.6 mmol/L，空腹C肽0 ng/mL，餐后2 h血糖23.1 mmol/L，餐后2 h C肽0 ng/mL。建議完善動態(tài)血糖監(jiān)測后應用胰島素泵降糖治療，但患者因費用問題拒絕動態(tài)血糖監(jiān)測及應用胰島素泵，行糖尿病教育，囑其調(diào)整飲食，學習自我血糖監(jiān)測，當?shù)貎?nèi)分泌門診隨訪。

2 討論

目前FT1D診斷標準尚不統(tǒng)一，目前多采用2007年日本FT1D研究組制定的診斷標準［3］:①高血糖癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)發(fā)展為酮癥酸中毒;②首次就診時血漿血糖 ≥16.0 mmol/L(＞288 mg/dl)并且HbA1c＜8.5%;③起病時尿C肽＜10 μg/d或空腹血清C肽＜0.3 ng/mL(＜0.10 nmol/L)，靜脈胰升糖素(或進餐)負荷后＜0.5 ng/mL(＜0.17 nmol/L)，以上3條均符合時即可診斷為FT1D。如果患者②、③點符合但病程超過1周，也應高度懷疑為暴發(fā)性1型糖尿病。其他臨床特征包括:①胰島相關(guān)自身抗體通常為陰性;②起始胰島素治療前疾病可持續(xù)1～2周;③98%患者可出現(xiàn)血胰淀粉酶、胰脂肪酶及彈性蛋白酶1水平不同程度的升高，而胰腺超聲無明顯異常;④70%患者在疾病起始前可有流感樣癥狀(發(fā)熱、咽痛等)或胃腸道癥狀(上腹痛、惡心、嘔吐等);⑤可以發(fā)生在妊娠期間或分娩后短時期內(nèi)。對暴發(fā)性l型糖尿病患者起病1年后的隨訪結(jié)果顯示:所有的患者均依賴胰島素治療，且使用劑量明顯高于1A型糖尿病患者。本研究報道2例均符合FT1D診斷標準，需要終身依賴胰島素治療。例1患者與已往報道［3］的暴發(fā)性1型糖尿病不同之處是本例呈均勻性肥胖，BMI高達35.4kg/m2，伴輕度脂肪肝，但無明顯皮膚黑棘皮樣改變。國內(nèi)文獻［4］報道的 FT1D患者最大 BMI是34kg/m2，合并皮膚黑棘皮改變，因其肥胖而容易被誤診為太酮癥酸中毒起病的2型糖尿病。例2患者為妊娠中晚期發(fā)病，因未及時就診導致胎死宮內(nèi)，如果計劃再次妊娠可能有必要嚴格控制飲食，并改用胰島素泵持續(xù)皮下輸注胰島素控制血糖。

以“暴發(fā)性1型糖尿病”為關(guān)鍵詞在萬方數(shù)據(jù)庫檢索2000年至2012年的文獻，共檢索相關(guān)文獻60余篇，F(xiàn)T1D病例報道82例，包括本研究報道2例，共84例，其中男性37例，女性47例，發(fā)病年齡在4～70歲之間，以成年人為主，平均年齡(29±11)歲，平均病程(3±2)d，幾乎所有患者起病時均有酮癥酸中毒，平均動脈血pH 7.15±0.08，初診時靜脈血糖(43.6±14.9)mmol/L，HbA1c(6.6±0.6)%，GA%(20.3±3.4)%，BMI(21.5±4)kg/m2。其中GAD檢測陽性者8例(9.5%)，病毒抗體檢測陽性者9例(10.7%)。女性患者中妊娠期發(fā)病者11例，產(chǎn)后2周內(nèi)發(fā)病者2例，占育齡期婦女FT1D的28%(13/46)，妊娠期發(fā)病者除1例為孕早期外，其余均為孕中、晚期發(fā)病，有2例經(jīng)積極治療后胎兒存活，其余均胎死宮內(nèi)，死產(chǎn)率81.8%(9/11)。2例產(chǎn)后發(fā)病者1例為順產(chǎn)后10 d，1例為剖宮產(chǎn)后11 d發(fā)病。84例患者中合并橫紋肌溶解者3例，合并急性腎衰竭者1例，合并重癥胰腺炎者1例，合并心跳驟停者1例，合并急性心肌梗死者1例，合并多臟器功能衰竭者1例，經(jīng)積極搶救后除胰島內(nèi)分泌功能外其余都基本恢復正常。

關(guān)于FT1D流行病學調(diào)查，根據(jù)報道［2］，以日本人發(fā)病率為最高，約占日本急性酮癥或酮癥酸中毒起病的1型糖尿病的2%，韓國首爾醫(yī)院回顧性研究［5］顯示:暴發(fā)性1型糖尿病在新發(fā)1型糖尿病患者中的發(fā)病率為7.1%(7/99)，在大于18歲的患者中的發(fā)病率為30.4%。國內(nèi)綜合性的報道主要有中南大學湘雅二醫(yī)院及中山大學附屬第一醫(yī)院的2篇文獻。鄭超等［6］回顧性分析了中南大學湘雅二醫(yī)院自2001年1月至2007年12月收治的87例新發(fā)以酮癥或酮癥酸中毒起病的l型糖尿病患者，其中有8例符合FT1D的診斷標準，占9.1%，在18歲以上患者中占14.0%。黃知敏等［7］回顧性分析了自1999年1月至2009年12月廣州中山大學附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科205例新診斷l(xiāng)型糖尿病患者的臨床資料，結(jié)果表明在205例新診斷的1型糖尿病患者中，F(xiàn)T1D共18例(8.8%)，在所有FT1D中16例發(fā)病年齡＞18歲，而在18歲以上起病的112例新診斷患者中FT1D占14.3%(16/112)，在以酮癥起病的181例患者中，F(xiàn)T1D占9.9%(18/181)。以上資料表明中國人FT1D在1型糖尿病中的發(fā)病率與韓國接近，約占以酮癥或酮癥酸中毒起病的l型糖尿病患者的10%，但明顯低于日本，而在高加索人及美國土著人中迄今未見報道。

FT1D病因未明，目前認為與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠相關(guān)。日本學者［8-9］的研究顯示HLAⅡ類抗原與FT1D的發(fā)生有關(guān)，HLA-DR4-DQ4被發(fā)現(xiàn)存在于41.8%的患者當中，純合子發(fā)生FT1D的風險最高。人類白細胞抗原(HLA)是HLA基因簇編碼的一組分子，定位于第6染色體短臂上，HLA分子主要分為2類，分別是I類(HLA-A，-B，-C)和Ⅱ類(HLA-DR，-DQ，-DP)，在免疫特異性中起到關(guān)鍵作用。由于HLA-DR4-DQ4單倍型在日本人群中很常見，而在白種人中很罕見，這或許可以解釋FT1D的種族差異。近期又有研究［9］發(fā)現(xiàn)FT1D不僅與經(jīng)典遺傳學相關(guān)，而且與表觀遺傳學-DNA甲基化相關(guān)。DNA甲基化通過調(diào)控免疫相關(guān)基因表達及免疫調(diào)節(jié)過程參與多種自身免疫疾病的發(fā)生，高甲基化狀態(tài)可以抑制轉(zhuǎn)錄因子與基因啟動子中順式作用元件的結(jié)合，抑制該基因轉(zhuǎn)錄，導致基因沉默。Foxp3(forkhead box P3)是調(diào)控調(diào)節(jié)性T淋巴細胞成熟及其功能實現(xiàn)的關(guān)鍵分子，F(xiàn)T1D患者外周血單個核細胞中Foxp3 mRNA由于高度甲基化導致其表達下調(diào)，與FT1D發(fā)病機制密切相關(guān)［10］。另外，大多數(shù)FT1D患者在起病時有流感樣癥狀，提示病毒感染可能在本病的發(fā)生過程中起關(guān)鍵作用。然而FT1D從未大流行過，而且無顯著的季節(jié)差異，因此病毒感染的可能有限，更多的還是宿主本身因素造成了疾病的發(fā)生。胰島炎是自身免疫性1型糖尿病的標志性改變，然而這在暴發(fā)性患者中并不常見。FT1D的另外一個特點是發(fā)病初期胰腺外分泌組織中有巨噬細胞及淋巴細胞的浸潤，因此可以很好地解釋這些患者血清胰酶水平升高，但無細胞壞死、出血、脂肪變性等急性胰腺炎的病理改變，這就說明急性胰腺炎診斷不成立［11］。日本2000年報道［12-13］稱之為特發(fā)性、非自身免疫性，因病理檢查無胰島炎的證據(jù)，而且與自身免疫性1型糖尿病相關(guān)的自身抗體為陰性。但在以后的報道中，包括日本和國內(nèi)報道，部分患者有GAD抗體陽性，或伴發(fā)甲狀腺炎、Grave病等自身免疫性疾病，有少數(shù)患者胰島組織可見淋巴細胞浸潤，顯示不能排除有自身免疫機制參與的可能。最后，暴發(fā)性l型糖尿病有時與妊娠有關(guān)，日本2003年全國性的調(diào)查［2］共發(fā)現(xiàn)l4名女性患者在妊娠期間或剛分娩后患上糖尿病。其中僅有l(wèi)例是自身免疫性lA型糖尿病，另外13例是暴發(fā)性l型糖尿病，差異有統(tǒng)計學意義。本研究統(tǒng)計國內(nèi)妊娠相關(guān)的FT1D占育齡期婦女FT1D的28%。因此，與妊娠有關(guān)應當被認為是FT1D諸多特點中的一個。

在治療方面，F(xiàn)T1D的治療與自身免疫性糖尿病并無不同。發(fā)病時，一旦出現(xiàn)酮癥酸中毒，應當靜脈輸注0.9氯化鈉注射液和普通胰島素。酮癥酸中毒急性期一過，常應當進行每日多次皮下胰島素注射治療或使用便攜式胰島素泵進行持續(xù)皮下胰島素輸注。FT1D的患者必須終身依賴胰島素治療，迄今為止未觀察到胰島功能恢復。初診FT1D患者HbA1 c往往接近正常，而糖化白蛋白(GA)水平可有不同程度升高，因此GA和HbAlc聯(lián)合檢測有助于高血糖持續(xù)時間的判斷。由于FT1D患者除β細胞功能急驟喪失及其相關(guān)代謝紊亂外，還同時合并胰腺外分泌異常、肝、腎、心臟、肌肉等多臟器的功能損害，甚至出現(xiàn)心跳驟停。因此在臨床診治過程中，應抓住時機積極搶救，并密切監(jiān)測肝、腎功能、電解質(zhì)及肝酶、胰酶及肌酶等的動態(tài)變化。其中酮癥酸中毒時由于嚴重失水，有效血容量減少可引起急性腎衰竭，但FT1D患者還應重視可能發(fā)生橫紋肌溶解癥而導致的急性腎衰竭。因此建議將血清肌酸激酶作為FT1D的常規(guī)檢測項目之一，以早期診斷和處理橫紋肌溶解癥，改善預后。由于胰島素極度缺乏和脫水，患者還可表現(xiàn)為比1A型糖尿病更嚴重的電解質(zhì)紊亂，如嚴重低血鈉和高血鉀。這些損害不見于一般的糖尿病酮癥酸中毒及高血糖高滲綜合征，究竟是繼發(fā)于特重的病理生理變化，還是與起病因素有關(guān)尚不明了，但值得注意的是經(jīng)搶救病情緩解后這些變化均可逆轉(zhuǎn)，只有β細胞的嚴重損害持續(xù)存在。由于患者胰島功能極差，與1A型糖尿病相比，需要外源性胰島素劑量更多，且血糖控制難度更大，糖尿病相關(guān)的合并癥發(fā)生率可能會更高［14-15］。根據(jù)日本5年隨訪研究［14］顯示 FT1D比經(jīng)典1型糖尿病發(fā)生微血管合并癥的風險更高。而新近文獻［16］報道在對日本FT1D患者最長達10年以上的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，與非暴發(fā)性的1型糖尿病相比，兩者糖尿病微血管合并癥的發(fā)病風險差異無統(tǒng)計學意義，研究認為，良好的血糖及血壓控制是導致此項研究結(jié)果與日本5年隨訪結(jié)果有所不同的原因。

FT1D進展迅速，預后極差，從β細胞總量正常和血糖正常到B細胞完全破壞和酮癥酸中毒僅僅歷時幾天，很少超過l周，若不經(jīng)恰當治療，易導致患者死亡，沒有糖尿病史的妊娠女性一旦發(fā)生酮癥酸中毒，其死胎率比糖尿病妊娠并發(fā)酮癥酸中毒更高，而且FT1D的妊娠女性多無糖尿病史，起病前常規(guī)的檢查尿糖、血糖甚至口服糖耐量試驗都可以是正常的，在臨床上容易被忽視，所以醫(yī)務工作者應予以足夠重視，早診斷、早治療，以降低致殘率和致死率?？傊?，F(xiàn)T1D目前仍是一種病因和分型不明，預后兇險的特殊類型糖尿病。盡管已有學者對該病做了大量深入的研究，但其確切的病因及分型尚未明確。因此亟待進一步研究，以深入認識糖尿病的疾病譜及發(fā)病機制。

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