四川省資中縣人民醫(yī)院(641200)范邦雄
二十世紀六十年代,有人發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖能促進胰島素分泌,而從靜脈注射葡萄糖,雖也能促進胰島素分泌,但作用甚微,遠不如口服者明顯。研究發(fā)現(xiàn),這是由于吃進食物,刺激了腸道的特殊細胞分泌一類物質(zhì),這類物質(zhì)能刺激胰腺分泌胰島素,從而發(fā)揮正常人體調(diào)節(jié)血糖的作用。
腸道細胞因受食物刺激,分泌一類物質(zhì)能刺激胰島素分泌的現(xiàn)象,稱為腸促胰素效應(yīng),這種產(chǎn)生的促進胰島素分泌的物質(zhì)稱為腸促胰素?,F(xiàn)代研究說明,腸促胰素主要包括兩類物質(zhì):①胰高血糖素樣肽-1(GLP-1);②促胰島素多肽(GIP)。兩者都是在進食刺激下,分別由腸組織的L細胞和大細胞所分泌。這些物質(zhì)的分泌是通過細胞的受體而發(fā)揮作用的,分泌的強弱受腸內(nèi)葡萄糖濃度的影響,腸道內(nèi)葡萄糖濃度高,腸促胰素分泌增強,葡萄糖濃度低,腸促胰素分泌減弱,因此腸促胰素的分泌是表現(xiàn)為呈葡萄糖濃度依賴性,腸促胰素又稱為葡萄糖濃度依賴性激素。腸促胰素除了促進胰島素分泌外,還有減少β細胞凋亡,延緩胃排空,抑制食欲的作用。
胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和促胰島素多肽(GIP)在正常情況下,由腸道細胞分泌后,很快被體內(nèi)存在的一種酶所分解,這種酶稱二肽基肽酶(DPP-4),它廣泛存在于體內(nèi),分解速度很快,半衰期大約2~7min。如能研制一種藥物,抑制二肽基肽酶,使其不分解或少分解GLP-1和GIP,從而使GLP-1和GIP的血中濃度增高,這樣促進胰島素分泌的作用便會增強,降糖作用更明顯,從而達到臨床應(yīng)用的目的。
近年來,已經(jīng)研制出了這樣的藥物,稱二肽基肽酶抑制劑(DPP-4抑制劑),商品名為“安立澤”,通用名為“沙格列汀”取名安立澤,寓意為安心降糖,立刻選擇之意,本品由全球兩大制藥公司—阿斯利康和百時美施寶公司所研發(fā),國外應(yīng)用已有數(shù)年歷史,美國、歐盟、印度等共46個國家或地區(qū)已應(yīng)用。2011年5月17日,我國國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準該藥上市,用于糖尿病的治療,將于2012年全面推廣。此外,胰高血糖素樣肽—1類似物已上市,商品名諾和力,通用名利拉魯肽。近年研究的藥物還有作用于腸促胰素分泌細胞受體的激動劑。因為腸促胰素是食物作用于腸道細胞,又經(jīng)細胞受體作用而分泌,所以用藥物激動其受體,促使腸促胰素分泌,同樣能增強胰島素分泌,達到降低血糖的作用。
二肽基肽酶抑制劑(即DPP-4抑制劑)沙格列汀,口服5mg,每日一次,很快吸收,用藥與進食無關(guān)。單藥治療即有良好治療作用,對糖化血紅蛋白(HBA1c)的降幅可達0.5~10%,本品也可與其他降糖藥物二甲雙胍,磺脲類,噻唑烷二酮類聯(lián)用,單藥應(yīng)用時不易發(fā)生低血糖,不引發(fā)肥胖。
循證醫(yī)學(xué)資料說明,經(jīng)過大規(guī)模臨床試驗,使用25年,不增加糖尿病心血管終點事件的風險。
本品經(jīng)腎臟排泄,從一組170例患者的應(yīng)用情況看,使用3個月,未發(fā)現(xiàn)有腎功改變。65歲以上老年患者,單藥5mg/d治療,通過觀察論證其療效,發(fā)現(xiàn)與年青患者相當,未見明顯不良反應(yīng)。
2010年我國公布的《糖尿病治療指南》,推薦本品為二線選擇藥物,建議二甲雙胍治療不能達標,或不適合使用其他制劑時,可考慮應(yīng)用沙格列汀治療,單用或與二甲雙胍聯(lián)用。
胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽(商品名諾和力),劑量1.2~1.8mg/d,可單獨應(yīng)用,也可與其他口服降糖藥或胰島素聯(lián)用,安全性好,低血糖風險小,當磺脲類藥物療效不佳時,加用本品,療效明顯,本品還能使合并高血壓的患者獲益,有降壓及穩(wěn)定血壓的作用。
綜上所述,腸促胰素由于具特殊的血糖調(diào)節(jié)作用,是一類新型降糖藥物,新品種還會不斷研制成功,為糖尿病治療提供了新選擇。盡管在人中不能直接測定β-細胞團中的變化,但大量證據(jù)表明GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑發(fā)揮對胰腺胰島的治療性效應(yīng)。動物和體外模型表明這些藥物增加β-細胞存活和恢復(fù)α-和β-細胞分布平衡。在臨床試驗中胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和DPP-4抑制劑也已改進β-細胞和α-細胞功能指標。數(shù)據(jù)是有限的,需要更強的臨床證據(jù)證實在人中對β-細胞的治療性效應(yīng)。