王昊飛 賀丹軍

抑郁癥是一種常見的精神疾患，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴(yán)重者可出現(xiàn)自殺念頭和行為。心血管疾病是老年抑郁癥的誘發(fā)因素，反過來抑郁癥也可影響其發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。流行病學(xué)研究表明，抑郁癥與老年心血管疾病之間存在密切聯(lián)系，抑郁癥是心血管疾病尤其是冠狀動(dòng)脈疾病的重要的危險(xiǎn)因素，增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率;而心血管疾病患者又是抑郁癥的高危人群。目前，抑郁癥對(duì)心血管疾病的影響及可能機(jī)制也在不斷探討中。眾所周知，生活方式的改變及一些社會(huì)人口學(xué)因素是抑郁癥致心血管疾病的社會(huì)心理學(xué)因素，遺傳因素、內(nèi)分泌功能紊亂、炎癥、心率變異性(HRV)、血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞功能受損、氧化應(yīng)激等都是抑郁癥合并心血管疾病患者的生物學(xué)機(jī)制。

1 流行病學(xué)

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，抑郁癥在2004 年就成為世界第3 大負(fù)擔(dān)疾病，預(yù)計(jì)在2030 年將上升至首位。大規(guī)模的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的終生患病率為16.6%［1］。心血管疾病是老年人群中的常見病、多發(fā)病，也是導(dǎo)致死亡的主要原因，無心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的＞80 歲的老年人患心血管疾病的死亡風(fēng)險(xiǎn)約為4.7% ～6.4%，存在2 個(gè)或2 個(gè)以上的危險(xiǎn)因素(糖尿病，吸煙，高血脂，高血壓等)死亡風(fēng)險(xiǎn)為20.5%～29.6%［2］。

既往的研究已證實(shí)抑郁癥增加心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)［3］。一項(xiàng)入組2832 名健康成年人平均隨訪12.4 年的大規(guī)模流行病學(xué)研究顯示，即使調(diào)整其他風(fēng)險(xiǎn)因素后，抑郁情緒仍增加缺血性心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)［4］。另一項(xiàng)隨訪10 年的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，2/3 的抑郁癥患者會(huì)合并嚴(yán)重的軀體疾病，包括心血管疾病，即使戒煙，戒酒，增加體力活動(dòng)水平后，抑郁癥仍會(huì)增加軀體疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［5］。一項(xiàng)長達(dá)40 年的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果，抑郁癥增加冠心病或心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，并獨(dú)立于其他傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素(糖尿病、吸煙、高血脂、高血壓等)［6］。英國一項(xiàng)前瞻性研究，重度抑郁癥患者比健康對(duì)照組死于缺血性心臟疾病可能性高2.7 倍。除了年齡、性別、吸煙、血壓、血清總膽固醇水平、體力活動(dòng)水平、糖尿病、酗酒的因素以外，抑郁是一個(gè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素［7］。

研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥不僅僅增加心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，也增加其死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Meijer 等［8］的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后抑郁癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.6 ～2.7倍。研究的數(shù)據(jù)表明，抑郁癥是心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。即使控制吸煙、飲酒，調(diào)整體力活動(dòng)水平，高血壓，總膽固醇水平和糖尿病，抑郁癥增加3 倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)［9］。抑郁癥會(huì)增加老年患者的發(fā)病率和死亡率，抑郁癥越嚴(yán)重，這種影響越大。

抑郁癥和心血管疾病密切相關(guān)，有證據(jù)表明抑郁癥在冠心病、充血性心力衰竭、心房纖維顫動(dòng)、心肌梗死患者和冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后患者中普遍存在，并且對(duì)這些疾病具有重大負(fù)面影響［10］。老年心血管疾病危險(xiǎn)因素如代謝綜合征、空腹血糖高、心絞痛等，增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，心血管危險(xiǎn)因素越多，發(fā)生抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)越高。抑郁的癥狀如快感缺乏等，與心臟不良事件和心肌梗死后的死亡率緊密聯(lián)系在一起。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 遺傳 心血管疾病和抑郁癥都是遺傳和環(huán)境等多因素相互作用引起的疾病。很多研究分別關(guān)注心血管疾病和抑郁癥的遺傳基因方面的發(fā)病機(jī)制，很少有研究關(guān)注抑郁癥增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)潛在的遺傳機(jī)制。

生活事件與遺傳因素之間相互作用導(dǎo)致的基因結(jié)構(gòu)和功能的變化，部分揭示了抑郁癥和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)處于長期慢性應(yīng)激中并且有5－HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體基因相關(guān)多態(tài)性區(qū)域(5－HTTLPR)長的等位基因的人易患抑郁癥，會(huì)增加冠心病發(fā)生和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)［11］。早期的不良生活事件，如身體或性虐待，可以導(dǎo)致抑郁癥和心血管疾病的易感性增加，這類事件可以通過甲基化修飾染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，改變保守的非基因區(qū)域和小RNA 相關(guān)的遺傳區(qū)域。這些基因改變可能直接影響心血管疾病的易感性，進(jìn)一步修改染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心腦血管疾病的易感性增高。雙胞胎的研究結(jié)果表明，抑郁癥與血脂升高和HRV 有共同的遺傳機(jī)制［12］。研究表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)在冠狀動(dòng)脈疾病和抑郁癥的的發(fā)病機(jī)制中有重要的作用，BDNF 的Val66Met 單核苷酸多態(tài)性(SNP)的AA 基因型可以預(yù)測(cè)女性冠狀動(dòng)脈疾病與抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)［13］。關(guān)于抑郁癥和老年型血管疾病潛在的遺傳學(xué)機(jī)制還需要進(jìn)一步的探索。

2.2 生活方式與社會(huì)人口學(xué)因素

抑郁癥患者常常有不良的生活方式，如吸煙、酗酒、缺乏鍛煉和治療的依從性差等，這些增加軀體疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，特別對(duì)于老年心血管疾病有著重大的影響。一項(xiàng)前瞻性研究表明抑郁癥引起心血管事件的發(fā)病率增高，主要是由于缺乏體力活動(dòng)，藥物的依從性差［14］。生活方式的因素不直接增加抑郁癥患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，但是，抑郁癥所致的生活方式改變是否間接地影響心血管疾病患者的預(yù)后，目前仍有爭(zhēng)議。

研究表明，抑郁癥的社會(huì)人口學(xué)特征，如抑郁癥患者的家庭、教育、性別等因素對(duì)心血管疾病有著不同的影響。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)這種影響受到婚姻狀況、教育程度和收入水平的影響［15］。由于不同的研究方法產(chǎn)生一些不一致的結(jié)果，因此進(jìn)一步的研究應(yīng)考慮到抑郁癥的亞型及生物學(xué)標(biāo)志物的作用。

2.3 內(nèi)分泌因素 下丘腦－垂體－腎上腺(HPA)軸的功能亢進(jìn)與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制密切有關(guān)。抑郁癥患者的血漿、尿和腦脊液的皮質(zhì)醇濃度增高，血漿促腎上腺皮質(zhì)激素增加，腦脊液中的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素水平增加。血漿皮質(zhì)醇水平增加與心血管疾病死亡率風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示抑郁癥患者的HPA 軸功能亢進(jìn)，血清皮質(zhì)醇基線水平升高引起心血管疾病的死亡率增高［16］。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示尿皮質(zhì)醇增高的前1/3患者，心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，說明皮質(zhì)醇水平增高可以預(yù)測(cè)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)［17］。

目前沒有研究發(fā)現(xiàn)下丘腦－垂體－甲狀腺(HPT)軸在介導(dǎo)抑郁癥患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，特別是在老年男性患者中亞臨床甲狀腺功能減退和抑郁癥的發(fā)生率沒有相關(guān)性［18］，但是甲狀腺功能減退及亞臨床甲狀腺功能減退與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率增加密切相關(guān)。

2.4 炎癥 1 項(xiàng)薈萃分析表明抑郁癥患者的炎癥標(biāo)志物C 反應(yīng)蛋白(CRP)，白細(xì)胞介素1(IL－1)和白細(xì)胞介素6(IL－6)水平增高［19］。Elovainio 等［20］研究發(fā)現(xiàn)即使調(diào)整其他風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、肥胖、吸煙、高血糖、高血脂)，在男性患者中CRP 濃度仍然升高。另一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)CRP 升高是女性抑郁癥患者發(fā)病的獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素［21］。這些結(jié)果表明，炎癥在抑郁癥病理生理學(xué)中有著重要的作用。

慢性炎癥在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中有著重要的作用。研究調(diào)查顯示抑郁癥和炎癥標(biāo)志物的增高都是冠心病的風(fēng)險(xiǎn)因素。在抑郁癥患者中，高CRP 水平可以在急性冠脈綜合征事件發(fā)生2 年后仍然增加心臟不良事件的風(fēng)險(xiǎn)［22］，但是，這些結(jié)果可能是由于抑郁癥相關(guān)的生活方式或者代謝因素，如吸煙、酗酒、缺乏鍛煉、肥胖、糖尿病、高血壓等。2.5 HRV HRV 是指逐次心跳周期差異的變化情況，反映了神經(jīng)體液因素對(duì)心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)的作用，是交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腎素－血管緊張素系統(tǒng)功能的敏感指標(biāo)。HRV 的減少與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加和心源性猝死密切相關(guān)。抑郁癥患者的HRV 減少［23］，但是也有可能是抗抑郁藥物治療的結(jié)果。老年心血管疾病患者的抑郁情緒引起的軀體化癥狀與HRV 減少密切相關(guān)，這可能是患者生活方式的差異所導(dǎo)致的結(jié)果。

2.6 血小板功能 血小板的活化起到初級(jí)止血作用，血小板又經(jīng)過復(fù)雜的變化產(chǎn)生凝血酶，使鄰近血漿中的纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，繼而血栓形成，能更有效地起止血作用，伴隨著血栓的形成，產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，這些活性物質(zhì)通過激活周圍血小板，促進(jìn)血管收縮，促纖維蛋白形成等多種方式加強(qiáng)止血效果，并促進(jìn)損傷修復(fù)。然而，血小板及其產(chǎn)生物質(zhì)則可加強(qiáng)損傷部位的炎癥和免疫反應(yīng)，可能與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。

抑郁癥與血小板活化、血小板聚集、凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)密切相關(guān)。抑郁癥患者冠心病風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是血小板活化的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的血小板活化呈顯著增加，另一些研究表明抑郁癥患者的血小板活化水平?jīng)]有增加或減少［24］。研究結(jié)果的不一致可能因?yàn)闄z測(cè)血小板活化技術(shù)方法的不同，也可能是抑郁癥患者的年齡和嚴(yán)重程度不同。

血小板活化與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用釋放可溶性因子，包括β 血小板球蛋白(β－TG)和血小板因子4(PF4)。研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥合并冠心病的患者血清中β－TG 和PF4的濃度顯著升高，然而，另1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者中β－TG 和PF4 沒有顯著增加［25］。結(jié)果相反的原因可能是由于抗抑郁藥和抗血小板藥物治療所致。

研究發(fā)現(xiàn)常見的抗抑郁藥選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)有抗血小板作用［26］。因此，SSRIs治療不僅僅改善情緒，并減少抑郁癥患者血栓形成的危險(xiǎn)。

2.7 內(nèi)皮功能障礙 內(nèi)皮功能障礙假說認(rèn)為內(nèi)皮細(xì)胞功能受損與抑郁癥患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。Tomfohr 等［27］的研究證實(shí)血管內(nèi)皮功能與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析表明健康的成年人和心血管疾病患者中抑郁情緒和血管內(nèi)皮功能呈負(fù)相關(guān)［28］。

2.8 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激可能是動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制之一，也是增加抑郁癥患者的冠心病風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)潛在的因素。血清的F2α－異前列素是脂質(zhì)氧化損傷的生物標(biāo)志物，在抑郁癥患者中顯著增高［29］。Maes 等［30］的研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的血漿過氧化物和血清氧化低密度脂蛋白抗體顯著升高，抑郁癥患者的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化水平增加，揭示了氧化應(yīng)激是抑郁癥引起冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病機(jī)制，但是其內(nèi)在的機(jī)制需要進(jìn)一步的明確。

3 結(jié)論

綜上所述，抑郁癥和老年心血管疾病密切相關(guān)，但兩者共病的潛在機(jī)制仍不清楚。研究表明，治療抑郁癥可以改善心血管疾病的預(yù)后，抑郁癥相關(guān)的生活方式的行為學(xué)因素(如缺乏治療的依從性和不健康的生活方式)在老年人中更明顯。影響抑郁癥和心血管疾病之間錯(cuò)綜復(fù)雜的遺傳學(xué)的因素需要進(jìn)一步研究。抑郁癥的病理生理改變包括，血小板活化，炎癥標(biāo)志物的表達(dá)，血管內(nèi)皮功能，可能是緩解抑郁癥導(dǎo)致心血管疾病減少的機(jī)制。炎癥可能是心血管疾病和抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一。抑郁癥患者的炎癥標(biāo)志物明顯升高，炎癥也會(huì)破壞動(dòng)脈壁的功能。抑郁癥也增加動(dòng)脈炎癥的可能性，并直接導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化及其并發(fā)癥。然而，抑郁癥加重炎癥反應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制仍不完全清楚。抑郁癥患者常常有內(nèi)分泌紊亂，如HPA 軸亢進(jìn)和亞臨床甲狀腺功能減退，這會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。抑郁癥相關(guān)的激素失調(diào)可能會(huì)導(dǎo)致HRV 降低和節(jié)律紊亂，可能增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，血小板活化對(duì)動(dòng)脈壁的修復(fù)有重要的作用，抑郁癥患者中血小板的活化和聚集，進(jìn)一步引起粥樣硬化，其內(nèi)在的機(jī)制仍有待確定。

目前抑郁癥在臨床工作中仍未受到廣大的內(nèi)外科醫(yī)生的重視，抑郁對(duì)軀體疾病的發(fā)生發(fā)展有著廣泛的不利影響。越來越多的證據(jù)表明，有效的干預(yù)和治療抑郁癥可以改善老年患者的生活質(zhì)量。

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