楊宏宇

急性深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)可能引起肺栓塞(pulmonary embolism，PE)或血栓形成后綜合征(post thrombotic syndrome，PTS)，導(dǎo)致死亡或長(zhǎng)期致殘。因此，及時(shí)診斷和治療急性DVT非常重要。

現(xiàn)有的臨床治療DVT的指南是基于臨床試驗(yàn)證據(jù)，但臨床試驗(yàn)中老年人由于有并發(fā)疾病、生存期短、長(zhǎng)期制動(dòng)或治療禁忌證而經(jīng)常被排除在臨床試驗(yàn)之外，老年人的生理代謝發(fā)生了改變，本身自服藥物較多，這意味著現(xiàn)有關(guān)于DVT的治療指南對(duì)于老年人并不完全適合。

1 發(fā)生率和死亡率

東西方DVT的發(fā)生率報(bào)道不同。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院報(bào)道，每年約有450000例 DVT患者住院，大約50000人死于PE。老年人因?yàn)榧膊〉脑蛴休^高活動(dòng)限制和住院的機(jī)會(huì)，這容易導(dǎo)致靜脈栓塞事件的發(fā)生。隨著年齡的增加DVT和PE發(fā)生率顯著增加，而且老年人伴隨疾病如心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、急性感染、動(dòng)脈硬化疾病等均可增加DVT的風(fēng)險(xiǎn)［1］。中國(guó)香港報(bào)道DVT的發(fā)生率為17.1/10萬(wàn)，肺動(dòng)脈栓塞的發(fā)生率為3.9/10萬(wàn)，顯著低于西方國(guó)家的報(bào)道。＞65歲的人群DVT和PE發(fā)生率最高分別為88.1/10 萬(wàn) 和 18.6/10 萬(wàn)［2］。這 可能與中國(guó)人的飲食結(jié)構(gòu)、血液指標(biāo)的差異如因子V leiden基因缺失、激活的蛋白C抵抗或是凝血酶原基因突變有關(guān)［3］。活動(dòng)受限、年齡 ＞75歲、有DVT和PE病史、急性心力衰竭、慢性下肢腫脹、下肢偏癱被認(rèn)為是老年人發(fā)生DVT的6大因素。其中最危險(xiǎn)的因素是臥床時(shí)間＞14 d，發(fā)生DVT的危險(xiǎn)值是5.6倍［4］。

2 臨床表現(xiàn)

DVT的臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀至嚴(yán)重的股青腫或股白腫。典型的局部癥狀和體征包括:肢體(多為單側(cè))可凹性浮腫，皮溫升高，沿靜脈走行區(qū)域可有局部壓痛，淺靜脈顯露(側(cè)支循環(huán)，而非淺靜脈曲張)。小腿DVT因側(cè)支循環(huán)豐富可無(wú)臨床癥狀，偶有腓腸肌疼痛或壓痛、發(fā)熱及腫脹。DVT是PE的高危因素，有些DVT患者以PE為首發(fā)表現(xiàn)，而局部癥狀和體征不明顯。膝以上部位(近段)DVT容易導(dǎo)致PE，而膝以下部位(遠(yuǎn)段)DVT較少導(dǎo)致PE。老年人的DVT較少表現(xiàn)為典型癥狀如下肢不適以及下肢活動(dòng)困難。雖然較多DVT老年人有呼吸困難，但較少表現(xiàn)為胸痛［5］。年齡越大，PE導(dǎo)致的死亡率越高，＞80歲老年人90 d內(nèi)死于PE為3.7%，高于＜80歲(1.1%)。＞80歲老年人大多(78%)在首次PE中死亡，也就意味著，50%的致命性PE為＞80歲的老年人［6］。

3 診斷策略

針對(duì)DVT的診斷性檢查主要包括:D-二聚體、多普勒超聲、磁共振靜脈造影和靜脈造影。

D-二聚體是纖維蛋白降解產(chǎn)物，它是血栓形成的非特異性標(biāo)志，見(jiàn)于幾乎所有的血栓形成和溶解過(guò)程。D-二聚體可作為疑似靜脈栓塞疾病的排除指標(biāo)，一般以500 ng/ml作為閾值指標(biāo)。由于其局限性，D-二聚體檢測(cè)常做為其他診斷方法(特別是多普勒超聲)的輔助診斷方法。但隨著年齡的增長(zhǎng)，D-二聚體的濃度也在增加。這可能與老年人并發(fā)疾病較多有關(guān)。故D-二聚體作為排除指標(biāo)，在＜40歲特異性達(dá)70%，60～80歲特異性只有26%，＞80歲患者D-二聚體作為排除指標(biāo)的特異性只有5%。故對(duì)于＞60歲患者D-二聚體作為排除指標(biāo)的閾值應(yīng)放寬到 1000 ng/ml［7］。

多普勒超聲檢查是DVT診斷中最常用的方法。DVT的多普勒超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)包括用B超掃描評(píng)估靜脈加壓和進(jìn)行腔內(nèi)超聲、用多普勒評(píng)估靜脈血流特征、用彩色多普勒評(píng)估管腔色彩充盈。該方法對(duì)診斷近端DVT優(yōu)勢(shì)明顯，但對(duì)小腿部血栓的診斷卻有局限性。因此，對(duì)于超聲診斷陰性的高?；颊?，重復(fù)性超聲檢查是有必要的(首次檢查后5～7 d)。

磁共振靜脈造影(MRV)診斷DVT的敏感性和特異性分別為100%和96%，尤其對(duì)近端DVT更加敏感。但MRV技術(shù)也有其缺點(diǎn)，如費(fèi)用高、對(duì)腓腸肌靜脈成像具有局限性。對(duì)于無(wú)癥狀的高度可能的DVT患者及診斷不確定時(shí)，MRV有應(yīng)用價(jià)值。

靜脈造影(CV)一度是診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但是現(xiàn)已基本被無(wú)創(chuàng)檢查所代替。CV在反復(fù)檢查不能確定診斷的情況下是最佳檢查。

對(duì)于DVT的診斷有必要建立臨床概率模型，以評(píng)估患病概率屬于低危、中危，還是高危。D-二聚體檢查對(duì)于低?；颊咴\斷價(jià)值很大，陰性排除率為99% ～100%，但是對(duì)于患病可能性高的患者，其診斷價(jià)值很有限。對(duì)于高危患者，尤其是老年患者，多次多普勒超聲檢查是很有必要的。如上述檢查陰性，臨床上仍疑為DVT，行MRV或CV，以確認(rèn)有無(wú)血栓。

4 預(yù)防

預(yù)防血栓形成需要恰當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，低危組無(wú)需采取預(yù)防措施，高危人群可能需要提供最有效的預(yù)防措施。DVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括年齡、惡性腫瘤，癌癥的化療、放療或激素治療;DVT病史;妊娠和產(chǎn)褥期;口服避孕藥或激素替代治療;急性內(nèi)科疾病;心臟或呼吸衰竭;炎性腸道疾病、腎病綜合征、骨髓增生疾病;陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、肥胖、吸煙、靜脈曲張、中央靜脈導(dǎo)管置入、遺傳或后天血栓;選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(雷洛昔芬);手術(shù);臥床;卒中癱瘓及重大下肢外傷;抗磷脂綜合征。

預(yù)防的方法包括:一般措施，如抬高患肢、足踝運(yùn)動(dòng)、早期下床活動(dòng)等;物理預(yù)防措施，如壓縮彈力襪、間歇充氣加壓及足踝加壓裝置;藥物預(yù)防，如普通肝素、低分子肝素(LMWH)、口服維生素K拮抗劑、磺達(dá)肝癸鈉或利伐沙班。

5 治療

治療的目的是防止血栓蔓延、早期復(fù)發(fā)及PE導(dǎo)致的死亡，另外，應(yīng)設(shè)法防止晚期復(fù)發(fā)和PTS。

傳統(tǒng)的觀念認(rèn)為患者需要早期制動(dòng)、抬高患肢。但是，現(xiàn)在一些研究證實(shí)，早期活動(dòng)并不增加PE的發(fā)生率，而且有利于癥狀的恢復(fù)。

在深靜脈血栓中最基本也是最主要的治療方式是抗凝治療。一旦確定診斷應(yīng)立即開(kāi)始抗凝治療，如果臨床高度可疑而診斷性檢查延擱，在等待結(jié)果時(shí)就應(yīng)開(kāi)始治療，診斷明確后繼續(xù)治療。ACCP 9推薦:(1)對(duì)于急性DVT或PE的患者，推薦腸外抗凝劑(1B級(jí))或利伐沙班作為初始抗凝治療;建議LMWH或磺達(dá)肝癸鈉治療，優(yōu)于靜脈(2C級(jí))或皮下注射(2B級(jí))普通肝素治療;對(duì)于伴有低血壓的PE患者，建議溶栓治療(2C級(jí))。(2)對(duì)于近端DVT或PE患者，推薦抗凝治療時(shí)間持續(xù)3月，優(yōu)于較短時(shí)間(1B級(jí))。(3)對(duì)于由手術(shù)或一過(guò)性非手術(shù)危險(xiǎn)因素所引起的首次近端DVT或PE患者，推薦持續(xù)3月的抗凝治療(1B級(jí);對(duì)于由非手術(shù)危險(xiǎn)因素引起且出血風(fēng)險(xiǎn)為低度或中度時(shí)，推薦級(jí)別降為 2B級(jí))。(4)對(duì)于無(wú)誘因的首次發(fā)生近端DVT或PE患者，如果伴有低度或中度出血風(fēng)險(xiǎn)，建議長(zhǎng)期抗凝治療(2B級(jí));如果伴有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦持續(xù)3月抗凝治療(1B級(jí))。(5)對(duì)于合并癌癥的首次發(fā)生近端DVT或PE患者，推薦長(zhǎng)期抗凝治療(1B級(jí);如果伴有高度出血風(fēng)險(xiǎn)，推薦級(jí)別降為 2B級(jí))。建議LMWH治療，優(yōu)于維生素K拮抗劑(2B級(jí))。建議維生素K拮抗劑或LMWH治療，優(yōu)于對(duì)達(dá)比加群或利伐沙班(2B級(jí))。建議使用彈力襪來(lái)預(yù)防下肢深靜脈PTS(2B級(jí))。(6)對(duì)于廣泛淺靜脈血栓形成的患者，建議使用預(yù)防性劑量的磺達(dá)肝癸鈉或 LMWH，優(yōu)于無(wú)抗凝治療(2B級(jí))，并建議磺達(dá)肝癸鈉優(yōu)于LMWH(2C級(jí))。

但對(duì)于老年人而言，止血與纖溶平衡系統(tǒng)發(fā)生了改變，表現(xiàn)為凝血能力增加而纖溶能力降低。血漿中一些促凝因素如纖維蛋白原、因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ、高分子量的激肽原和激肽釋放酶原也在增加?？鼓蛩厝缭谀行灾锌鼓涪笠约敖M織因子激活途徑抑制因子輕度降低，但在女性抗凝血酶Ⅲ、蛋白 C和S卻表現(xiàn)為隨年齡增加而增加。血小板活性隨年齡增加而增加，從而增加血小板磷脂濃度，增加血小板跨膜信號(hào)或是第二信使的聚集。雖然隨年齡增加止血因素變化明顯，但老年人血管壁內(nèi)皮細(xì)胞功能不全導(dǎo)致血小板激活增加以及動(dòng)脈血栓形成。老年人藥代動(dòng)力學(xué)也發(fā)生改變，如吸收、分布、代謝以及清除。老年人體質(zhì)量和身體總水含量減少，親水藥物分布體積減少?gòu)亩黾铀幬锒拘?身體脂肪相對(duì)增多可以增加脂溶藥物的分布體積，從而增加達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度時(shí)間和半衰期;同時(shí)給予抑制胃腸蠕動(dòng)的藥物可以降低藥物的吸收;多重藥物使用增加藥物-藥物的相互作用;腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管分泌功能以及腎血流的下降，減少藥物的清除從而增加經(jīng)腎代謝藥物的清除。老年人存在多重用藥，這使他們更容易暴露于藥物和藥物之間不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)中。年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)改變可導(dǎo)致止血功能的降低［7］。

老年人由于出現(xiàn)老年性生理功能減退和器官組成改變，臨床醫(yī)生會(huì)面臨藥代動(dòng)力學(xué)和藥效機(jī)制的改變。其中最重要的藥代動(dòng)力學(xué)改變是藥物清除率降低。老年人腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管分泌以及腎血流量降低導(dǎo)致總的藥物清除率下降(如LMWH、磺達(dá)肝癸鈉、比伐盧定)，因?yàn)檫@些藥物是絕對(duì)經(jīng)腎代謝。雖然過(guò)去有一些公式用于計(jì)算經(jīng)腎藥物分泌和代謝清除，但是臨床醫(yī)生經(jīng)常會(huì)忽視基于肌酐清除率的劑量指南。藥物經(jīng)體排泄的另外一些途徑也隨年齡改變。首先，抗凝藥物經(jīng)胃腸黏膜上皮細(xì)胞彌散吸收功能在老年人并沒(méi)有顯著降低，但若同時(shí)服用其他可以抑制腸蠕動(dòng)藥物(如抗膽堿能藥物、抗組胺藥物、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥)將會(huì)延緩藥物的吸收。其次，抗凝藥物血漿濃度與分布容積呈負(fù)相關(guān)。80歲老年人總的身體水含量降至10% ～15%，這會(huì)影響親水藥物的分布容積(如阿司匹林和肝素)。使用利尿劑進(jìn)一步降低細(xì)胞外容積從而增加藥物毒性。相反機(jī)體脂肪男性從18%增加到36%，女性從33%增加到45%。男性脂肪容積較女性增加多，親脂藥物分布容積男性較女性顯著。較高的分布容積意味著半衰期增加以及達(dá)到穩(wěn)定血漿濃度的時(shí)間增加。另一方面，老年人體質(zhì)量減少和脂肪組成減少導(dǎo)致親脂藥物分布容積減少，但血漿濃度卻增加。年齡相關(guān)的血漿蛋白結(jié)合的改變通常與臨床不相關(guān)，因?yàn)樗幬锏那宄桥c未結(jié)合藥物濃度的提高成比例的。第三，年齡對(duì)于肝臟藥物代謝的影響仍然不明。體外實(shí)驗(yàn)表明老年人線粒體P450酶活性不受影響，但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)卻表明老年人一些藥物的代謝清除率可降至20% ～40%，可能是由于流經(jīng)肝臟的血流減少所致［8］。

老年人最重要的藥物動(dòng)力學(xué)特征是止血功能的降低。這意味著不論藥物受體數(shù)目或是反應(yīng)的降低，藥物相互作用更強(qiáng)或是藥效減弱。這就解釋了為什么老年人對(duì)于香豆素抗凝效果較年輕人敏感的原因。多重用藥同樣是老年人要關(guān)注的。因?yàn)槔夏耆朔玫乃幬镙^多，他們減少遵守用藥方案的風(fēng)險(xiǎn)較大，他們暴露于藥物之間不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加。

臨床上一些醫(yī)生考慮老年人抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)較大，而放棄抗凝治療。但VTE復(fù)發(fā)及帶來(lái)的致死性PE遠(yuǎn)超過(guò)出血風(fēng)險(xiǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明年齡是大出血的獨(dú)立預(yù)后因素。有研究表明＞80歲VTE老年人抗凝治療中大出血并發(fā)癥為3.4%;其中40%死于第1周抗凝治療。多變量分析表明近期有出血、肌酐清除率＜60 ml/min、使用激素和長(zhǎng)期使用LMWH是大出血時(shí)間增加的獨(dú)立預(yù)后因素。＞80歲VTE老年人抗凝治療中大出血并發(fā)癥發(fā)生率為3.4%，遠(yuǎn)大于2.1%的復(fù)發(fā)率。但是3.7%的致命性PE發(fā)生率遠(yuǎn)超出0.8%的致命性出血并發(fā)癥發(fā)生率。＜80歲老人致命性PE發(fā)生率是致命性出血并發(fā)癥的2.5倍，而 ＞80 歲者則是4.4 倍［6］。

對(duì)于老年人而言，隨著年齡的增長(zhǎng)將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)維持在治療范圍所需的口服抗凝藥物的劑量在減少，這可能由于華法林的清除在減少。華法林初始劑量＜5 mg，在出血風(fēng)險(xiǎn)高危患者、營(yíng)養(yǎng)不良患者、肝臟疾病或是有心臟換瓣手術(shù)史患者華法林劑量應(yīng)更小，并建議較頻繁的檢測(cè)INR。性別同樣影響華法林劑量，維持治療劑量INR老年女性所需華法林量小于男性［9］。

Meta分析表明老年人預(yù)防使用LMWH是安全和有效的，機(jī)械性的預(yù)防措施可以顯著降低VTE發(fā)生率而且不增加出血率。老年人預(yù)防使用氣壓加壓裝置和循序加壓襪分別只有15.3%和12.5%發(fā)生 DVT［5］。

溶栓治療并非必需，尤其對(duì)于老年患者需慎重。但是，導(dǎo)管內(nèi)溶栓有利于早期恢復(fù)靜脈通暢，保護(hù)靜脈瓣膜功能及減少PTS的發(fā)生率。一般導(dǎo)管腘靜脈穿刺置入。

DVT的長(zhǎng)期治療包括進(jìn)一步的抗凝治療以防止血栓的蔓延和復(fù)發(fā)。彈力襪的應(yīng)用以防治PTS。

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