趙 亮 (長江大學臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000)

兒童慢性活動性EB病毒感染

趙 亮 (長江大學臨床醫(yī)學院 荊州市第一人民醫(yī)院兒科，湖北 荊州 434000)

慢性活動性EB病毒感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)以嚴重的慢性或復發(fā)性傳染性單核細胞增多癥(infectious mononuclecsis, IM)樣表現(xiàn)為特征。臨床表現(xiàn)為間斷或持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全身淋巴結腫大、肝功能異常、外周血淋巴細胞和異型淋巴細胞增多(異淋比例>10%)、血小板減少、皮疹等，常伴外周血EB病毒載量的明顯升高和(或)EB病毒相關抗體的異常改變。CAEBV發(fā)病年齡從嬰幼兒到成人均可見，12歲以下兒童，特別是幼兒期多見。本病治療困難，預后差，病死率高，死因多為肝衰竭、機會性感染或淋巴組織增生性噬血細胞綜合征，目前尚無確切的治療方案。本文就國內外關于其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及診治方案進展作一介紹，以提高臨床對CAEBV的診治水平。

EB病毒；感染；慢性活動性；兒童

Epstein-Barr病毒，簡稱EB病毒(EBV)，又稱人類皰疹病毒(Human herpesvirus 4 )，屬于皰疹病毒γ亞科，是epstein和barr于1964年首次成功地將burkitt非洲兒童淋巴瘤細胞通過體外懸浮培養(yǎng)而建株，并在建株細胞涂片中用電鏡觀察到皰疹病毒顆粒，故名。傳染源是EBV病人及攜帶者，人類是唯一的宿主。該病毒主要通過唾液傳播(接吻、飛沫等)，原發(fā)感染時多數(shù)無癥狀，部分可引起傳染性單核細胞增多癥(infectious mononuclecsis, IM)，原發(fā)感染后EBV進入潛伏感染狀態(tài)。極少數(shù)情況下，感染后可出現(xiàn)慢性或復發(fā)性IM樣癥狀，同時存在血清EBV抗體的異常改變，稱為慢性活動性EBV感染(chronic active Epstein-Barr virus infection, CAEBV)。對于CAEBV，國內目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準及診治方案。

1 CAEBV的概念

1978年Virelizier等[1]將有EBV持續(xù)感染血清學證據(jù)的非典型性疾病稱為CAEBV，其以慢性疲勞、發(fā)熱、淋巴結病和(或)肝脾腫大為特征。其后陸續(xù)有學者報道了大量類似癥狀的患者，并稱其為慢性EBV病(chronic EBV disease)、慢性單核細胞增生綜合征(chronic mononucleosis syndrome)、慢性癥狀性EBV感染(chronic symptomatic EBV infection)，并強調需要排除惡性疾病、自身免疫性疾病和潛在的免疫缺陷。他們都強調在診斷CAEBV時，需排除可能存在的潛在疾病，一旦相關診斷成立，就不能再使用CAEBV的診斷。

2 病因及發(fā)病機制

CAEBV的病因及發(fā)病機制尚不明確。在CAEBV發(fā)展過程中，針對EBV裂解期抗原抗體滴度的升高和(或)外周血及組織中病毒載量的升高，提示異常的病毒復制和受EBV感染細胞的偏離正常軌跡的增生可能是該病的雙重病因。

EBV初次感染時主要在口咽上皮細胞內發(fā)生裂解性感染，此時EBV DNA呈線性、滾動復制?？谘噬掀ぜ毎劳龊?，EBV入血，通過衣殼糖蛋白gp350/220與B細胞表面的CD21受體結合，入侵B細胞在期內復制并終生潛伏[2]。EBV主要有5種抗原成分，均能產生相應的抗體。其中，早期抗原(early antigen,EA)為病毒增殖初期形成的一種抗原，EA-IgG是EBV近期感染和增殖活躍的標志?？共《疽職た乖?viral capsid antigen,VCA)-IgM在感染早期出現(xiàn)，多在l～2個月內消失，也是近期感染的標志。在感染早期，被感染的B細胞在γ干擾素(IFN-γ)和NK細胞的參與下滅活，在感染晚期，EBV特異的細胞毒T細胞(EBV-CTL)激活[3]，起到消滅由潛伏狀態(tài)再次激活而過度復制的EBV及被其感染的宿主細胞的作用。

機體特異性免疫監(jiān)視作用建立后，EBV基因由線狀轉變?yōu)榄h(huán)狀分子，游離于細胞中，并關閉大部分基因，進入潛伏感染階段。此時EBV僅表達10余種潛伏感染相關的免疫原性低的蛋白及不翻譯的RNA以利于免疫逃逸，主要包括6種核心抗原(nuclear antigen,EBNA)、3種潛伏膜蛋白(1atent membrane protein, LMP)及2種EBV編碼的RNA(EBV-encoded RNAs:EBER-1,EBER-2)，EBV不再進行自主復制，僅隨宿主細胞分裂周期而復制。所以由原發(fā)感染進入潛伏感染后，VCA-IgG抗體、EA-IgG抗體水平逐漸下降，EBNA-IgG開始出現(xiàn)。在EBV健康攜帶者中，VCA-IgG與EBNA-IgG均維持在低水平[4-5]。

在極少數(shù)個體，EBV不能進入潛伏感染或由潛伏感染再次進入裂解感染而導致CAEBV[4-6]。此時VCA-IgG和EA-IgG抗體滴度均升高，而與EBV基因環(huán)化有關的EBNA-IgG滴度較低甚至測不到。通過實時熒光定量PCR測定外周血EBV-DNA拷貝數(shù)量，發(fā)現(xiàn)CAEBV患者的EBV載量明顯升高，表明確實存在EBV的大量復制[6-7]。因為T/NK細胞缺乏EBV進入細胞內的CD21受體，故EBV感染T/NK細胞的途徑尚不明確，推測可能與被感染的B細胞、T/NK細胞表面CD40及CD40配體增加有關，另外T/NK細胞在早期活化時，通過與CD21陽性表達的B細胞短暫結合獲得了CD21免疫表型[4,7]也可能與其有關。應用針對EBV末端重復序列的探針，使用Southern Blot雜交對EBV的克隆進行研究發(fā)現(xiàn)，大部分CAEBV患者表現(xiàn)為單克隆性(monoclonality)，但也有少部分患者表現(xiàn)為寡克隆性(oligoclonality)或多克隆性(polyclonality)[8]。被感染的T/NK細胞只表達有限的免疫原性低的蛋白，來逃避機體的免疫攻擊。被感染T細胞異?；罨?，釋放腫瘤壞死因子a(TNF-a)等多種細胞因子，并可通過一系列體液免疫反應，激活巨噬細胞而造成吞噬自身血細胞現(xiàn)象，發(fā)生噬血淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis disease,HLH)[4,9]。但活化的T細胞既不能發(fā)揮CTL的作用，也不能成為被CTL殺傷的靶細胞[4,7,10]。另外被感染的T/NK細胞也可出現(xiàn)寡克隆或單克隆性增殖，轉化為惡性淋巴瘤或白血病，同時其也可侵入全身多器官包括肝、脾、骨髓、肺、心血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，使得CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及全身各個器官。

有報道稱在被EBV感染所致HLH患者中，發(fā)現(xiàn)穿孔素的兩個等位基因突變，推測此突變可能造成EBV-CTL對被EBV感染的B細胞存在殺傷障礙，導致CTL對EBV的免疫監(jiān)視作用缺失，從而造成CAEBV[4,5,11]?，F(xiàn)有報道中，東亞(特別是日本)CAEBV患者相對較西方國家患者病情重，其可能與EBV感染的細胞類型不同有關。西方國家的CAEBV患者中，受EBV感染的大部分可能是B細胞，而東亞的CAEBV患者中，受EBV感染的主要是T和(或)NK細胞。造成此種差異的原因，是否與環(huán)境、種族、不同地區(qū)間EBV的變異等因素有關，目前尚不清楚。在報道稱，日本及非洲地區(qū)，從EBV相關的Burkitt淋巴瘤患者血液及組織中分離出的EBV-LMPl序列有所不同[12]，但不同地區(qū)CAEBV感染的患者中是否存在此種差異尚未見報道。

3 臨床表現(xiàn)

CAEBV可發(fā)生于任何年齡，無明顯性別差異，其臨床癥狀無特異性，表現(xiàn)形式多種多樣。以發(fā)熱(持續(xù)或間斷)、肝臟及脾臟腫大為3大突出表現(xiàn)，還可有肝功能異常、血小板減少、貧血、淋巴結腫大、蚊蟲叮咬的變態(tài)反應、皮疹、牛痘樣水皰病、腹瀉、視網(wǎng)膜炎等，其中以持續(xù)或間斷發(fā)熱、淋巴結腫大和肝脾腫大為突出表現(xiàn)[13]。40%的患兒起病時表現(xiàn)為IM樣癥狀，其他少見癥狀有全血細胞減少、中樞神經(jīng)受累、顱內鈣化、消化系統(tǒng)異常、腮腺炎、副鼻竇炎、口腔潰瘍等。其主要危害在于其并發(fā)癥，包括噬血細胞綜合征、惡性淋巴瘤(霍奇金病、伯基特淋巴瘤、T細胞性淋巴瘤)、DIC、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、肝功能衰竭、消化道潰瘍和(或)穿孔、冠狀動脈瘤、心肌炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥(腦炎、腦膜炎、末梢神經(jīng)炎)、間質性肺炎和白血病等[14]。

在CAEBV進展過程中，可能出現(xiàn)肝功能衰竭、HLH、各種機會性感染，并可能轉化為淋巴瘤、白血病等惡性腫瘤[6,9]等。因此稱CAEBV是一潛在的惡性疾病。值得注意的是，CAEBV這一名稱僅適用于在被診斷時尚無任何惡性疾病出現(xiàn)的情況。一旦出現(xiàn)了潛在惡性疾病，則CAEBV不再作為主要診斷。如合并淋巴瘤時，診斷為淋巴瘤合并CAEBV狀態(tài)可能更為合適[15]。

Kimura等[9]對日本82例CAEBV患者進行了調查，其中男女比例相當，起病年齡在9個月到53歲之間(平均年齡11．3歲)。總結其主要臨床表現(xiàn)如下：發(fā)熱(92.7%)、肝臟增大(79.3%)、脾臟增大(73.2%)、肝功能異常(67.1%)、血小板減少(45.1%)、貧血(43.9%)、淋巴結腫大(40.2%)、蚊蟲過敏(32.9%)、皮疹(25.6%)、皮膚牛痘樣水皰(9.8%)、腹瀉(6.1%)、視網(wǎng)膜炎(4.9%)。約有42%的患者在病初曾有IM樣癥狀。

據(jù)EBV感染外周血中細胞的類型，CAEBV主要分為4型：T細胞型、NK細胞型、B細胞型和混合細胞型，其中又以T細胞型、NK細胞型為多[6-9]。此兩型比較有所差別，T細胞型以高熱、肝臟及淋巴結腫大、貧血為主要表現(xiàn)，抗體滴度：VCA-IgG和EA-IgG升高；NK細胞型主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬的變態(tài)反應、外周血或骨髓中大顆粒淋巴細胞增多、IgE抗體滴度增高。

4 實驗室檢查

4.1一般檢查

4.1.1 外周血象 大多數(shù)外周血有一系或多系減少，有報道其中以血紅蛋白(占71.1%)和血小板減少(占50%以上)多見[6]。也有少數(shù)患兒白細胞和血小板會升高，而合并HLH時可發(fā)展為全血細胞減少。

4.1.2 肝功能 90%以上血清轉氨酶升高，還可有血清白蛋白降低、高膽紅素血癥(以間接膽紅素升高為主)、高甘油三酯血癥。

4.1.3 凝血功能 主要表現(xiàn)為凝血功能障礙：凝血酶原時間及部分凝血活酶時間均延長、D-二聚體升高、纖維蛋白原下降等。

4.1.4 骨髓檢查 大多數(shù)骨髓象正常，如并發(fā)HLH時骨髓象中有血細胞減少、明顯組織細胞增多伴噬血現(xiàn)象，但無惡變證據(jù)。

4.1.5 影像學檢查 腹部B超部分病例可發(fā)現(xiàn)腎臟增大、膽囊壁增厚、腹腔積液。部分病例胸片示肺間質性改變，可伴胸腔積液。部分病例頭顱CT、MRI可見到活動性或陳舊性感染灶，表現(xiàn)為腦實質出血、萎縮、水腫、甚至鈣化；局灶性白質和灰質損害，髓鞘形成障礙等表現(xiàn)。

4.1.6 組織病理學檢查 非常重要，通過檢查受累器官進行組織病理學檢查(特別是肝臟和淋巴結)可除外惡性腫瘤，還可以找到病原體感染的證據(jù)。

4.2病毒學檢查

4.2.1 EBV血清學抗體檢測 CAEBV患兒VCA-IgG滴度多明顯增高；大部分EA-IgG滴度增高；約20%患兒EBNA-IgG滴度低下或陰性[6]。

以往的CAEBV診斷標準強調EBV相關抗體滴度的異常，但部分CAEBV患兒抗VCA及抗EA抗體并不升高，可能與機體對EBV特異性免疫應答存在某些缺陷有關[4-6]；且因免疫熒光試驗部分取決于熒光顯微鏡的質量和試劑的來源，故不同實驗室測得的抗體滴度可比性不高，目前認為抗體滴度改變并非診斷CAEBV必要條件[6,15]。

4.2.2 EBV-DNA、RNA檢測 ①應用原位雜交技術檢測受累器官(尤其肝臟、淋巴結和腦等)的活檢組織中含的EBER-l陽性細胞(即EBV編碼小RNA的細胞EBERs)。②外周血或腦脊液標本行熒光定量PCR檢測EBV-DNA載量拷貝數(shù)。CAEBV患兒外周血EBV-DNA載量拷貝數(shù)可明顯升高(Kimura等[16]曾報道有外周血中EBV-DNA載量大于102.5拷貝/μgDNA)。部分患兒腦脊液中載量數(shù)也增高[17]。③在受累組織中用免疫印跡法和(或)免疫組化法可檢測到潛伏蛋白Ⅱ或Ⅲ的產物。

4.2.3 EBV基因表達的定量分析 Iwata等[18]應用實時定量逆轉錄PCR法測定了CAEBV患者外周血中6種潛伏期基因及2種裂解期基因的表達，結果在所有患者中均發(fā)現(xiàn)大量的EBV編碼小RNA-1和BamHI-A右側轉錄物的大量表達，在大部分患者中發(fā)現(xiàn)了LMP-2基因的表達。其他基因表達量較少或不表達，表明實時定量逆轉錄PCR法對CAEBV的診斷及病理分型都有較大意義。

5 診 斷

5.12002年NIH診斷標準[19]

需同時滿足每1項中至少1點。①IM樣癥狀自EBV原發(fā)感染后持續(xù)6個月以上，包括發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾腫大、肝功能異常。EBV相關抗體滴度改變(VCA-IgG≥1：5 120、EA-IgG≥1：640或當其他EBV相關抗體陽性而EBNA-IgG<1：2)。②有主要器官受累的證據(jù)：淋巴結炎、噬血表現(xiàn)、腦膜腦炎、持續(xù)性肝炎、脾大、間質性肺炎、骨髓增生不良、葡萄膜炎等。③受損組織中EBV-DNA、RNA、蛋白增多或外周血中EBV-DNA升高(>102.5拷貝數(shù)/μgDNA)。④排除標準：需排除已知的免疫抑制狀態(tài)，包括HIV感染等。

5.2日本CAEBV的診斷標準

2005年日本學者Ocano等[20]提出的診斷建議指南中指出，CAEBV必須滿足以下所有指標：①持續(xù)或間斷傳染性單核細胞增多癥樣癥狀。②EBV抗體滴度異常，抗VCA和抗EA抗體滴度升高和(或)外周血及受累組織中EBV基因載量升高。③無法用其他疾病解釋的慢性疾病。Ocano等不再強調病程大于6個月，同時指出VCA-IgG≥l：640和EA-IgG≥1：160即可。

6 治 療

目前尚無統(tǒng)一有效的治療方案，治療有效的病例多局限于個案報道，多為暫時緩解，很少有徹底根治的病例[8]。治療方法包括抑制各種異常免疫反應、減少組織中被EBV感染細胞、抗腫瘤化學療法、造血干細胞移植等。

6.1傳統(tǒng)抗病毒治療

無環(huán)鳥苷、更昔洛韋、IFN-a、IL-2和阿糖胞苷等都曾應用于CAEBV的治療，但效果均不肯定[21]。這類藥物主要是通過抑制DNA聚合酶來減少EBV裂解期的復制，但在CAEBV患者中受EBV感染的T和(或)NK細胞主要表達潛伏期蛋白(EBNA-1、LMP-1、LMP-2)，因此以上藥物的作用十分有限。

6.2免疫抑制劑

應用皮質類固醇和環(huán)孢霉素能緩解CAEBV的癥狀，因此曾被臨床廣泛采用。理由是此類藥物對噬血細胞綜合征治療有效，而噬血細胞綜合征又是CAEBV的常見并發(fā)癥。但是，Kimura[8]報道這類藥物并不能治愈CAEBV，他強調對于原發(fā)或潛在疾病的治療同樣重要。

6.3免疫調節(jié)治療

免疫調節(jié)治療同樣被應用于治療CAEBV，IFN-a和IFN-γ都曾用于臨床，據(jù)報道可以減輕CAEBV的癥狀，但缺乏遠期隨訪；也有關于IL-2治療CAEBV有效的個例報道，但大多數(shù)患者此類免疫調節(jié)治療無效[8]?；熕幬?，如環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素、長春新堿和鬼臼乙叉苷等，短期內有一定效果，但并不能治愈或阻斷CAEBV的進展。

6.4免疫細胞治療

在造血干細胞或器官移植術后并發(fā)EBV相關淋巴增殖性疾病的治療上，應用自體LAK細胞、HLA匹配的同源淋巴細胞和自體EBV特異性CTLs的輸注臨床上已取得成功。自體EBV特異性CTLs也曾用于持續(xù)活動性EBV感染的治療[22]。

6.5干細胞移植

Gotoh等[23]報道了15例CAEBV患者采用造血干細胞移植后，中位生存期達40個月，這是迄今為止病例數(shù)最大的一項研究。其中年齡大、血漿EBV-DNA載量高以及從原發(fā)EBV感染到轉變?yōu)镃AEBV的診斷時間越長者，預后較差。

7 預 后

CAEBV為預后不良的全身性疾病，目前尚無切實可行的預防方法?；疾『蠹s半數(shù)患者4～5年后死亡。主要死因為肝衰竭、HLH、機會性感染等。Kimura等[9]綜合分析82例CAEBV患者，發(fā)現(xiàn)血小板減少、發(fā)病年齡及感染細胞類型與病死率有關。比較5年生存率，發(fā)病年齡≥18歲和<8歲的分別為0.45和0.94；血小板計數(shù)<12×109/L和血小板計數(shù)正常的患者分別為0.38和0.76；T細胞型與NK細胞型分別為0.59和0.87。故發(fā)病年齡晚、血小板減少、T細胞型患者CAEBV預后可能更差。

另外，消化道潰瘍/穿孔和心血管并發(fā)癥等也是致死危險因素，但均為晚期表現(xiàn)[9]。不過，上述結論尚需進一步大樣本前瞻性研究來證實。大規(guī)模、多中心的合作研究將給CAEBV及其他EBV相關性疾病的診治帶來更多希望。

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2013-03-28

趙亮(1979-)，女，主治醫(yī)師，主要從事兒科臨床工作；通訊作者:徐毅，E-mail：615807476@qq.com。

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1673-1409(2013)24-0095-05

[編輯] 何 勇