馬衛(wèi)軍,齊潔敏,李 桃
(承德醫(yī)學(xué)院,河北承德 067000)
腫瘤嚴(yán)重危害著我國人民的生命與健康,近20年來,腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐漸上升,而發(fā)病年齡下降,死亡率在整個疾病譜中占第2位,僅次于心腦血管疾病,在惡性腫瘤中,胃癌的發(fā)病率和死亡率一直居首位[1]。迄今為止,腫瘤病因還不完全清楚,局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移所造成的治療上的困難更是困擾國內(nèi)外學(xué)者的一大難題。隨著人們對它在分子、基因水平上的深入研究,逐漸發(fā)現(xiàn)作用在細(xì)胞之間的黏附分子在腫瘤的各個階段中發(fā)揮著作用,其中整合素α5β1在腫瘤的生成、浸潤、轉(zhuǎn)移及腫瘤血管的生成過程中發(fā)揮的作用引起了研究者高度重視。
整合素(integrin)最早由Richand于1987年提出,是廣泛存在于細(xì)胞表面的一類細(xì)胞黏附分子,主要介導(dǎo)細(xì)胞之間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)間的黏附,在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化、組織修復(fù)、凝血等方面起重要作用。整合素分子都是由α和β兩條靠非共價鍵連接形成的異源雙體跨膜糖蛋白[2]。至今已證明,存在9種β亞基、18種α亞基及它們通過非共價連接形成的至少24 種成員的整合素家族[3-4]。α亞基和β亞基均由氨基末端的胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和羧基末端胞內(nèi)區(qū)組成(只有β4亞基有長的胞內(nèi)區(qū))。由α和β亞單位的胞外區(qū)組成球狀頭部是整合素分子的胞外配體結(jié)合部位,α亞基與配體的識別有關(guān),β亞基則將信號傳導(dǎo)至細(xì)胞骨架??缒^(qū)形成了整合素分子的柄狀部分,胞內(nèi)區(qū)與細(xì)胞骨架相連。
整合素α5β1是由α5和β1兩亞基結(jié)合而成的異二聚體,α5亞基基因位于12號染色體12q11,β1亞基基因位于10號染色體10p11.2,在合成時由各自轉(zhuǎn)錄mRNA翻譯為α5亞基和β1亞基后,再組裝為整合素α5β1。整合素α5β1可與ECM的主要組成成分纖維結(jié)合蛋白(fibronectin,F(xiàn)N)結(jié)構(gòu)中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Oly-Asp,RGD)序列結(jié)合。細(xì)胞表面的α5β1與配體FN結(jié)合后,將胞內(nèi)細(xì)胞骨架成分定位于局部的黏著位點,并引起一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),影響細(xì)胞運動等生物學(xué)功能,從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用[5]。
在許多惡性腫瘤組織中均可發(fā)現(xiàn)整合素α5β1的異常。Arboleda等[6]發(fā)現(xiàn),整合素α5β1蛋白表達(dá)的上調(diào)可增加癌細(xì)胞的侵襲性。整合素α5β1在肝癌、肺癌、腸癌等腫瘤細(xì)胞中都有表達(dá),其蛋白表達(dá)水平或極性分布,隨著腫瘤的發(fā)生、發(fā)展而變化,這可能與腫瘤的細(xì)胞起源、惡性程度和α5β1作用的多樣性相關(guān)。方新初等[7]發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)染α5β1基因的肝癌細(xì)胞呈現(xiàn)α5β1整合蛋白過度表達(dá),顯著增加了其對Fn/Ln的黏附能力及其向ECM遷移的能力。Gong等[8]在體外研究發(fā)現(xiàn),整合蛋白α5β1過度表達(dá)的大腸癌細(xì)胞,其侵襲和轉(zhuǎn)移能力顯著增強,且呈現(xiàn)高度惡性表型。Han等[9]研究顯示,α5β1激活了與細(xì)胞存活和細(xì)胞周期生長相關(guān)的信號通路,從而促進(jìn)了非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞的生長及增殖。韋德英等[10]發(fā)現(xiàn),人卵巢癌SKOV3細(xì)胞高轉(zhuǎn)移亞克隆SKOV3-S1細(xì)胞中整合素α5β1為高表達(dá)。也有研究發(fā)現(xiàn)[11],整合蛋白α5β1在胃癌組織中的表達(dá)呈上調(diào)趨勢,且主要與其侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。此外,整合素α5β1與乳腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤等的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移也存在相關(guān)性。
3.1 整合素α5β1與信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 整合素的胞外區(qū)與ECM相連,胞內(nèi)區(qū)則與細(xì)胞骨架相接,形成焦點黏附物,并介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)外信號的傳遞。ECM-整合素-細(xì)胞骨架蛋白所構(gòu)成的焦點黏附物是整合素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),許多信號蛋白通過與焦點黏附物結(jié)合,在整合素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。整合素α5β1可通過兩條途徑傳遞信號:一條是由內(nèi)向外的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),細(xì)胞內(nèi)的信號調(diào)節(jié)整合素與其配體的親和力和活性狀態(tài);另一條途徑是由外向內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),整合素與其配體結(jié)合后向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號。整合素α5β1通過引起一系列胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),影響細(xì)胞運動等生物學(xué)功能,從而在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。
3.2 整合素α5β1與黏附 整合素的黏附功能決定了其在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中不可替代的地位。首先,整合素使胃癌同質(zhì)性黏附下降。同質(zhì)性黏附是指同種細(xì)胞與細(xì)胞之間的黏附,主要由存在于表面的黏附分子(CAM)所介導(dǎo)。同質(zhì)性黏附下降促使腫瘤細(xì)胞易于從瘤體上脫落。其次,整合素使胃癌異質(zhì)性黏附增強。異質(zhì)性黏附是指腫瘤細(xì)胞與宿主非腫瘤細(xì)胞之間的黏附。腫瘤細(xì)胞一旦離開母體,侵襲到基底膜就遇到基質(zhì)和宿主細(xì)胞,異質(zhì)黏附在這個過程中占主要地位,整合素α5β1可與基質(zhì)中的纖維黏連蛋白結(jié)合,因此,在腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)黏附中起關(guān)鍵作用。有研究顯示,整合蛋白αVβ3和αVβ5在人胃癌組織中的表達(dá)陽性率分別為32%和37%,且均與胃癌漿膜浸潤相關(guān),而整合蛋白α5β1在人胃癌組織中的表達(dá)及意義的研究不多。
3.3 整合素α5β1與凋亡 整合素α5β1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡過程中發(fā)揮著重要作用,細(xì)胞凋亡是細(xì)胞的主動死亡過程,凋亡信號的啟動機制喪失是腫瘤形成的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)[12],抑癌基因 p16誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機制是通過下調(diào)整合素α5β1的表達(dá),抑制依賴細(xì)胞周期蛋白激酶復(fù)合物的活性,以及完成G1期所必需基質(zhì)的磷酸化。
3.4 整合素α5β1與血管生成 血管生成是腫瘤生長、浸潤和轉(zhuǎn)移過程中最重要的一個環(huán)節(jié)。幾乎所有的βl亞族整合素在血管內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)。在腫瘤血管發(fā)生時,伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞整合素α5β1表達(dá)上調(diào),整合素α5β1在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增強。Kim等[13]發(fā)現(xiàn),整合素α5β1與其配體纖維黏連蛋白結(jié)合可上調(diào)血管的生長,導(dǎo)致腫瘤的生長。用整合素α5β1抑制劑能抑制腫瘤血管生成,導(dǎo)致在動物模型中的人腫瘤細(xì)胞退化,這說明了整合素α5β1與腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。
3.5 整合素α5β1與侵襲 基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo-proteinase,MMP)能降解血管基底膜和內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì),使內(nèi)皮細(xì)胞從血管壁上脫落,形成新生血管,促進(jìn)腫瘤生長、浸潤與轉(zhuǎn)移,整合素α5β1通過參與調(diào)節(jié)MMP的分泌和活化,促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移[14]。
胃癌是我國最常見、發(fā)病率和死亡率較高的腹腔惡性腫瘤,早期難以發(fā)現(xiàn),多數(shù)病人在就診時已為進(jìn)展期,患者生活質(zhì)量及預(yù)后很差,尋找并鑒定有效的胃癌早期診斷的標(biāo)志物和與胃癌浸潤、轉(zhuǎn)移相關(guān)指標(biāo)具有重要的現(xiàn)實意義。腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移是一個多步驟、多因素參與的極其復(fù)雜的過程,找到特異性作用途徑來抑制轉(zhuǎn)移,或者切斷其作用機制中的某個環(huán)節(jié),將有可能有效阻止并控制腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。整合素α5β1介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)、細(xì)胞與細(xì)胞相互作用,通過不同的機制參與腫瘤的整個發(fā)生、發(fā)展、浸潤、轉(zhuǎn)移及凋亡的過程。深入研究α5β1在胃癌中的表達(dá)與功能,有助于進(jìn)一步認(rèn)識胃癌浸潤轉(zhuǎn)移的分子機制,且有可能為胃癌的診斷和預(yù)后判斷提供新的指標(biāo)。
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